THE SYSTEMIC PSYCHO-NEUROLOGY: MAIN FACTORS EFFECTING CONNECTOME

Full Text

Функционирование центральной нервной системы (ЦНС) определяется способностью к наиболее быстрой и точной передаче информации. В основе функционирования головного мозга лежит комплексная система связей, структурная основа которой обеспечивается более чем 86-100 млрд нейронов и 1 квадриллионом синапсов, с пропускной способностью, эквивалентной 1 триллиону бит в секунду [1, 2]. При этом один нейрон связан примерно с 10 000 других нейронов [1]. Ключевое значение имеет тот факт, насколько успешно передается информация как между различными близко расположенными нейронами, так и между нейронами, располагающимися на расстоянии [3]. Успехи, достигнутые в последнее два десятилетия в области точных наук, позволили приблизиться к пониманию того, как эта предельно сложная система - головной мозг - функционирует [1, 3]. Одним из достижений в этой области является построение коннектома - системы структурных и функциональных связей между различными церебральными отделами, состояние которых оценивается при помощи мультимодальных методов нейровизуализации [3-9]. Причем в основе функциональных связей лежит оценка временной синхронизации между различными церебральными структурами [2]. Следует подчеркнуть, что коннектом - суть биологическая система, аналогия с искусственным интеллектом хотя и прослеживается, но занимает далеко не первое место. В основе функционирования коннектома лежит принцип параллельной, а не последовательной обработки информации. Головному мозгу (во всяком случае, некоторым его отделам) присуща способность к генерации спонтанных неритмичных осцилляций, это приводит к осуществлению базового принципа функционирования ЦНС - минимизации энергозатрат. Кроме того, наличие спонтанных неритмичных осцилляций (принцип «неопределенности»), вероятно, определяет и присущую человеку способность к интуитивному мышлению, выработке новых идей. Косвенным подтверждением этому служит и то, что флюктуации в «покое» (о чем пойдет речь ниже) далеко не всегда коррелируют с флюктуациями, возникающими в ответ на предъявление внешних стимулов. Следует подчеркнуть, что в настоящее время в области нейронаук всё большее значение придается не функциональной сегрегации (специализации тех или иных областей головного мозга), а функциональной интеграции [3, 10, 11], в том числе и на синаптическом уровне [12]. В значительной мере это связано с тем, что сама по себе узкая специализация церебральных структур не может объяснить весь существующий спектр церебральных реакций в ответ на меняющиеся условия внутренней и внешней среды [8]. В частности, когнитивные процессы, обеспечивающие двигательные, зрительные, эмоциональные и другие функции, характеризуются высокой динамичностью и способностью к системной интеграции [8]. В то же время обеспечение гомеостатических параметров, критически важных для жизнедеятельности организма, требует наличия жестко функционирующих структурных связей, в частности, между ядрами среднего мозга, моста, продолговатого мозга - и передними отделами головного мозга, а также средними отделами ядра шва - и средневисочными отделами [13]. Также значительную роль в этом процессе играет амигдала и ее связи [13]. Коннектом: значение силы связей С традиционной точки зрения осуществление в первую очередь когнитивных функций в значительной мере определяется силой связей в рамках коннектома. Причем зависимость между функциональными (или, с определенными оговорками, эффективными) и структурными связями определяется модальностью, в которой эти связи осуществляются [14]. Следует подчеркнуть, что структурные (анатомические, выявляемые в том числе по данным трактографии) связи не в полной мере объясняют связи функциональные, которые характеризуются существенно большей распространенностью [11]. При этом, как показывают эксперименты на животных и результаты клинических наблюдений (например, массивная перерезка мозолистого тела), довольно быстро структурные связи компенсируются за счет формирования анатомически нетипичных связей между двумя полушариями головного мозга [11]. Поэтому попытки моделировать функциональный коннектом на основе хорошо известных анатомических связей (проводящих путей в белом веществе головного мозга) приводят лишь к частичному успеху [11]. Следует отметить еще один аспект рассматриваемой проблемы. Под функциональными связями обычно понимаются связи, выявляемые по данным функциональной МРТ (фМРТ) в состоянии покоя, под эффективными - связи, выявляемые при выполнении заданий (в состоянии реагирования на стимулы) [15]. Строго говоря, функциональные связи являются лишь отражением статистической зависимости между различными церебральными зонами, а эффективные - отражают влияние одних церебральных зон на другие [2, 16]. Таким образом, эффективные связи имеют более важное биологическое/информационное значение, чем связи функциональные [16]. При этом связи в состоянии «покоя» отличны от связей при выполнении заданий, в частности, связанных с движением [15]. Кроме того, функционирование различных корковых зон в значительной степени зависит от наличия так называемых «слабых связей» [17]. Было показано, что более высокий уровень интеллекта определяется не столько более сильными связями в рамках коннектома, сколько наличием многочисленных слабых связей между располагающимися на значительном расстоянии церебральными структурами [18]. Это служит еще одним подтверждением глобального принципа функционирования головного мозга - достижения цели (передачи информации) с минимальными энергетическими затратами. Помимо корковых зон в функционировании коннектома важное значение имеют и субкортикальные структуры, обеспечивающие комплексность церебральных реакций [5]. Состояние «покоя» Интеллект в значительной мере определяется структурной организацией головного мозга, характером активации тех или иных церебральных отделов в состоянии «покоя» [11, 19-21]. Внешние стимулы лишь в некоторой степени влияют на уровень активации церебральных структур, а соотношение «сигнал/шум» при выполнении двигательных, сенсорных или когнитивных тестов в большинстве случаев имеет крайне низкую величину [11]. При этом, как свидетельствуют результаты исследований с использованием методов функциональной нейровизуализации, выполнение, например, арифметических операций «в уме» практически не меняет уровень общего церебрального энергопотребления [11]. Само по себе состояние «покоя» является процессом активным, на который затрачивается большая часть энергии, образующейся в тканях головного мозга. И именно это состояние «покоя» в значительной мере определяет характер реагирования на внешние стимулы. При этом состоянию «покоя» придается особое значение в осуществлении нейропластических процессов [11], оно определяет/усиливает реагирование всей системы связей головного мозга на внешние стимулы [5]. Для состояния «покоя» характерны флюктуации, регистрируемые при помощи BOLD (сокр. англ. Blood Oxygen Level Dependent)-режима фМРТ головного мозга [22]. Сам по себе BOLD-режим фМРТ непосредственно не измеряет степень нейрональной активности, этот метод регистрирует изменения церебральной перфузии, определяемые данной активностью [23, 24]. Интенсивность флюктуаций сигнала в «покое» менее значительная у подростков и стариков, а их положительная корреляция отмечается с результатами выполнения когнитивных тестов [25]. Было показано, что изменения состояния «покоя» у лиц среднего возраста в условиях депривации сна по некоторым своим проявлениям напоминают изменения, присущие пожилым [26]. При этом сама по себе депривация сна неблагоприятно сказывается в первую очередь на регулирующих функциях [27]. Регулирующие функции представляют собой высокоорганизованные когнитивные процессы, в основном обеспечиваемыми лобными долями головного мозга (префронтальной корой), контролирующие менее высокоорганизованные когнитивные функции, и направлены в первую очередь на достижение поставленной перед индивидуумом цели [28]. Как свидетельствуют полученные в последнее время данные, активация префронтальных структур при выполнении тестов на регулирующие функции в значительной мере определяется уровнем их исходной активации в «покое» [29]. Среди целого ряда разнообразных факторов, определяющих активацию этих зон в «покое», определенное значение имеет влияние мозжечковых структур. Так, имеются довольно тесные функциональные связи между флюктуирующей активацией в «покое» определенных (немоторных) зон мозжечка и активацией в «покое» префронтальной коры, обеспечивающей осуществление регулирующих функций [30], а снижение активирующих влияний мозжечка на префронтальную кору показано, например, с использованием различных методик МРТ при шизофрении [31]. Влияние на выраженность связей оказывают разные факторы. Так, на фоне кофеина отмечается снижение связей моторной и сенсорной коры, однако изменения состояния «покоя» в целом носят разнонаправленный характер, что обусловлено различным характером влияния кофеина на метаболизм нейронов и регионарный церебральный кровоток [32, 33]. Следует заметить, что по некоторым данным флюктуации в «покое» не коррелируют либо отрицательно коррелируют с изменениями активности при выполнении заданий/тестов [34-36]. Связывают появление подобных отрицательных корреляций между состоянием «покоя» и активностью при предъявлении тестов с процессами старения [36]. Особенно это касается церебральных зон, связанных с двигательными функциями - дорсолатеральной и медиальной префронтальной коры, а также некоторыми отделами затылочной зрительной коры. Диапазон частот, в которых происходят флюктуации в «покое», низкий - от 0,01 до 0,1 Гц [37]. При этом состояние связей головного мозга (т. е. собственно коннектом) в «покое» определяет целый ряд функций - когнитивных и поведенческих [21, 22, 38]. В этом процессе значительную роль играют спонтанно возникающие осцилляции, которые, как считается, могут лежать в основе процесса выработки новых идей [39]. Состояние коннектома в «покое» определяется прошлым опытом, длительностью внешних воздействий; коннектом влияет на характер и степень выраженности нейропластических процессов, а также, в частности, на эффективность (или на неэффективность) тех или иных фармакологических препаратов у данного индивидуума [21]. В частности, на фоне приема кофеина происходит активация связей, обеспечивающих функцию внимания, особенно в зрительной модальности [33]. Причем активирующий эффект кофеина носит дозозависимый характер [40]. В настоящее время активно изучаются и «аппаратные» методы воздействия на коннектом. Так, например, было показано, что структура коннектома в состоянии «покоя» может меняться после проведения транскраниальной электростимуляции [41]. Результаты исследований по изучению влияния длительного использования мобильных телефонов на структуру коннектома на сегодняшний день отсутствуют. Есть данные, свидетельствующие о том, что пожилые люди, длительно пользующиеся мобильными телефонами в течение дня, имеют и более высокий уровень когнитивных функций [42] (работа проводилась в Сингапуре, была спонсирована целым рядом добровольных благотворительных организаций - Geylang East Home for the Aged, Thye Hua Kwan Moral Society, Presbyterian Community Services). К слову, авторы, рассматривая данную проблему - благоприятно или неблагоприятно влияет использование мобильных телефонов на когнитивную сферу, сами отмечают неоднозначность существовавших в то время (2011 г.) представлений. Еще в одной обзорной работе, опубликованной примерно в то же время [43] (основной спонсор этой работы Finnish National Technology Agency (Tekes)), подчеркивается, что влияние мобильных телефонов на когнитивную и поведенческую сферу носит целиком функциональный характер. При этом авторы вскользь замечают их влияние на биоэлектрическую активность головного мозга. Имеются экспериментальные исследования, свидетельствующие о существенном ухудшении памяти у изучаемых животных под действием излучения, продуцируемого мобильными телефонами [44] (исследование было спонсировано Swedish Council for Working-life and Social Research; Hans and Marit Rausing Charitable Foundation). При этом, как показало дальнейшее наблюдение за экспериментальными животными, происходит нарушение гематоэнцефалического барьера [45]. С учетом низкочастотного спектра аспонтанной активности коннектома в «покое», открытой в последнее время, данный факт представляется весьма любопытным. В исследовании, проведенном в Саудовской Аравии, в которое были включены студенты-медики, среди пользующихся часто мобильными телефонами был выявлен высокий процент лиц, страдающих головными болями, снижением концентрации внимания, мнестическими расстройствами и нарушениями сна [46]. Оценка влияния на коннектом в данном исследовании не проводилась. Следует заметить, что имеются данные, свидетельствующие о связи между использованием мобильных телефонов и риском развития мужского бесплодия, что связывают с центральными нейроэндокринными расстройствами, возникающими под действием радиочастотного излучения [47, 48]. Индивидуальные и возрастные вариации коннектома Результаты исследований с использованием методов нейровизуализации свидетельствуют о том, что даже у клинически здоровых людей имеются значительные различия по структурным и функциональным характеристикам головного мозга [20]. Методы функциональной нейровизуализации дают возможность классифицировать индивидуумов, например, по возрасту [49]. При этом сам коннектом имеет определенные индивидуальные особенности строения, варьирующие от индивидуума к индивидууму [20, 38], что позволяет рассматривать его как своеобразные (и уникальные) «отпечатки пальцев» [50, 51]. Эти индивидуальные особенности коннектома лежат в основе весьма точной идентификации конкретного индивидуума среди большой группы лиц и по данным повторных исследований, проведенных в динамике, и по результатам выполнения конкретных заданий/тестов и даже по состоянию «покоя» [50]. Различные участки головного мозга характеризуются разной индивидуальной вариабельностью. Так, гетеромодальная ассоциативная кора характеризуется более значительной вариабельностью по своим функциональным связям, чем унимодальная, в частности сенсомоторная кора [20]. Следует заметить, что наиболее выражены индивидуальные особенности лобно-теменных связей [50], которым отводится особая роль в осуществлении регулирующих функций [52] и интеллекта в целом [53]. Как было показано, индивидуальные различия по характеру спонтанной активности головного мозга в «покое» могут лежать в основе различий в характере реагирования на внешние стимулы [20, 54]. Таким образом, выявленные индивидуальные особенности коннектома, как считается, могут объяснять и различия в характере реагирования/поведения индивидуума, а детальная оценка лобно-теменных связей классифицировать различные группы людей в соответствии с их ожидаемым/прогнозируемым поведением (так называемый поведенческий фенотип) [50]. На состояние связей головного мозга (коннектом) влияет возраст. Результаты МРТ свидетельствуют о том, что примерно до 9-13 лет происходит ежегодное увеличение массы головного мозга примерно на 1%, примерно с 18 и до 35 лет масса головного мозга не меняется, начиная с 35 лет она снижается на 0,2% в год, а с 65 лет - на 0,5% [55]. К 86 годам головной мозг имеет наименьшую массу [55]. Причем с увеличением возраста происходит не только потеря нейронов и уменьшение числа синапсов, но и изменение миелина в силу различных механизмов (свободнорадикальное окисление и др.) [56]. Сами по себе возрастные изменения проводящих путей головного мозга при старении известны давно. Так, известно, что в детстве происходит активное развитие белого вещества полушарий головного мозга, включая U-образные волокна, расположенные в коре. В последующем - при старении - происходит их уменьшение в объеме. С возрастом теряется от 10 до 15% всех миелиновых путей [56]. К возрастным изменениям топологической структуры головного мозга интерес возник недавно [3, 57, 58]. Этот процесс происходит от рождения и до старости и протекает по определенным правилам/алгоритмам, имеющим биологическую основу [3]. Показано, что пик активности (сила связей, топологическая эффективность и т.п.) достигается на третьем десятилетии жизни [58]. Затем происходит снижение не только интенсивности, но и характера связей. Так, наиболее активно снижается активность хабов (втулок) в лобных отделах головного мозга [58]. Нелинейные/диспропорциональные изменения в основном захватывают участки коннектома, локализованные в префронтальной и височной коре, и связи между этими зонами наиболее существенно снижаются при старении [58]. Можно предположить, что при «успешном старении» интенсивность связей существенно не меняется, сопровождаясь уменьшением числа ошибок в процессе передачи информации. Однако достигается это в основном за счет уменьшения спонтанных аритмичных осцилляций, что в свою очередь приводит к снижению творческих способностей (генерации новых, необычных/нетривиальных, идей). Гендерные вариации коннектома Головной мозг у мужчин и женщин различается по своим морфологическим характеристикам - у мужчин его масса больше в среднем на 9-13% [59]. У мужчин бóльшие размеры имеют гиппокамп, амигдала, базальные ганглии, а у женщин - серое вещество прецентральной коры, прецентральной и постцентральной извилин [60]. Также имеются определенные гендерные различия коннектома, причем с увеличением возраста коннектом у мужчин и женщин меняется по-разному [61]. Показано, что у мужчин функционально значимые зоны располагаются более диффузно как в корковых отделах, так и в субкортикальных зонах [62]. Наиболее значительно различалась у мужчин и женщин активность в передних отделах таламуса (без разницы сторон), при этом межполушарных различий в зависимости от пола не выявлено [62]. Полученные данные позволили авторам высказать предположение не только о более значительных анатомических связях в головном мозге женщин, но и о более высоком у них уровне энергопотребления церебральной ткани по сравнению с мужчинами [62]. Однако более высокий уровень энергопотребления функционально значимых зон объясняет и их бóльшую подверженность повреждающим воздействиям, например, развитию нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [62]. Высказывается предположение, что функционально-структурная организация головного мозга у мужчин позволяет им лучше выполнять более узкоспециализированные функции (в частности, ориентирование в пространстве), а функционально-структурная организация головного мозга у женщин позволяет им выполнять функции, требующие интеграции и синхронизации обширных церебральных связей (в частности, речевые функции) [62], что находит и экспериментальное подтверждение [63]. В этой связи следует заметить, что выполнение тестов, оценивающих зрительно-пространственные функции, лучше осуществляется мужчинами-правшами и женщинами-левшами, и напротив, тестов, оценивающих вербальные функции, - мужчинами-левшами и женщинами-правшами [64]. Возникновение, например, алекситимии связано с дисфункцией правого полушария и межполушарного взаимодействия у мужчин, для женщин это нехарактерно [65]. В целом головной мозг мужчин носит более асимметричный характер, а у женщин межполушарные различия более сглажены [59]. Показано, что структура коннектома у женщин носит более интегрированный характер по сравнению со строением коннектома у мужчин [66]. Поэтому неудивительно, что задания, требующие вербальных навыков, женщинами выполняются, как правило, лучше. Кроме того, высказанное выше предположение отчасти объясняет тот факт, что мужчины страдают, например, аутизмом в 5-10 раз чаще, чем женщины [62]. Отмечено, что при старении у мужчин наблюдается более значительное снижение силы связей между различными участками головного мозга, чем у женщин [61]. Важным фактором, влияющим на эмоциональный статус человека, являются связи определенных участков амигдалы с различными отделами головного мозга [2]. Так, при проведении фМРТ головного мозга было показано, что в состоянии «покоя» правые и левые латеробазальные и центромедиальные отделы амигдалы по своим связям, особенно с префронтальной корой, различаются у мужчин и женщин, причем на состояние этих связей влияет уровень эстрогенов [67]. По мнению авторов [67], эти данные объясняют большую склонность к развитию негативных эмоциональных реакций (страха, тревоги, боли) у женщин по сравнению с мужчинами. Сила связей в «покое» между амигдалой и префронтальной корой зависит, в частности, от уровня окситоцина [68, 69]. Причем окситоцин (и вазопрессин) не только модулируют активность тех или иных отделов головного мозга, но и способствуют изменению их связей, оказывая влияние на коннектом [70, 71]. Полученные данные свидетельствуют о механизмах действия окситоцина и вазопрессина на выработку мотиваций и эмоциональный статус [71]. Также было отмечено, что связи правой амигдалы с другими участками головного мозга более значительны, чем левой, у мужчин, и, напротив, у женщин более выражены связи левой амигдалы [72]. На морфологические характеристики головного мозга женщин оказывают влияние гормональные контрацептивные препараты. Так, у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, отмечаются бóльшие размеры префронтальной, пре- и постцентральной коры, парагиппокампальной области и некоторых других церебральных областей [60]. При этом состояние коннектома в «покое» у женщин меняется в различные периоды менструального цикла [73, 74]. Эти изменения коннектома затрагивают связи, обусловливающие осуществление когнитивных функций, эмоциональную сферу, обоняние, слух, зрение [73, 74]. Показано, что на фоне гормональных контрацептивных препаратов меняются связи головного мозга, и в некоторых своих проявлениях у женщин они становятся похожими на связи у мужчин [75]. Впрочем, указанные выше особенности подтверждаются не всеми исследователями [76]. Таким образом, следует подчеркнуть, что современные успехи в области нейронаук в значительной степени связаны с пониманием строения иерархически организованной и динамичной системы - коннектома [2, 11]. Подобный подход дал возможность взглянуть как функционирует головной мозг, какие механизмы обеспечивают весь комплекс поведенческих и когнитивных реакций в норме и при патологии. Причем структуры, формирующие коннектом, имеются уже у новорожденного, в дальнейшем, по мере развития, происходит их все более тонкая «настройка» [77]. Рассматривая нарушения коннектома, можно провести параллель с широко распространённой во второй половине прошлого века концепцией «разобщения», однако между ними имеется существенное различие. Концепция «разобщения» основывалась исключительно на нарушениях анатомических связей. Нарушения коннектома, который сам по себе представляет систему связей, является в первую очередь ярким выражением функционального разобщения, к возникновению которого, разумеется, может приводить и поражение анатомических связей. Поученные в настоящее время данные позволяют выделить отдельное направление в области нейронаук - системную психоневрологию, которая объединяет в себе и клинические дисциплины, и методы нейровизуализации, и математические подходы. Именно подобный комплексный подход открывает новые возможности для изучения деятельности столь сложно организованной системы, как головной мозг. Впрочем, системная психоневрология находится еще в самом начале своего пути.

About the authors

Igor V. Damulin

The I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia; The Moscow clinical research center of the Moscow health department

Email: damulin@mmascience.ru
doctor of medical sciences, professor of the chair of diseases of nervous system and neurosurgery the I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia, 119992, Moscow, Russian Federation; leading researcher the Moscow clinical research center of the Moscow health department, 111123, Moscow, Russian Federation 119992, Moscow, Russian Federation; 111123, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files