THE EROSIVE ULCEROUS LESIONS OF UPPER PART OF GASTROINTESTINAL TRACT IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE: TREATMENT AND PREVENTION

Full Text

Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны встречаются у больных кардиологического профиля достаточно часто. По данным А.Л. Верткина и соавт., у умерших больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) эрозии и язвы в желудке и кишечнике были обнаружены в 28% случаев, у умерших от инфаркта миокарда - в 23,9%, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) - в 33,7%, причём у большинства эти поражения осложнились кровотечением. При ИБС желудочно-кишечные кровотечения имели место в 40% наблюдений, при инфаркте миокарда - в 44,1%, при ХСН - в 35,3% [1]. Среди факторов риска желудочно-кишечных кровотечений авторы отмечали возраст старше 70 лет, наличие артериальной гипертензии, которая регистрировалась в 100% случаев и III-IV функциональный класс ХСН (65%). Корреляция была получена с низкой фракцией выброса левого желудочка сердца 22-60%. Помимо этого, 44,9% умерших больных принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) [1]. Ульцирогенный эффект АСК известен давно. В обзоре, проведенном J. Iwamoto и соавт. в 2013 г., при приёме низких доз АСК эрозивные поражения регистрировались в 48,4-63,1% случаев, язвы - в 7,4-31,7%, риск кровотечений составил 2,6 (95% CI 2,2-2,9) [2]. Изменения, обусловленные приёмом АСК, не зависят от дозы препарата. B. Cryer и M. Feldman исследовали влияние АСК на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у 29 здоровых пациентов, которые принимали низкие дозы АСК в течение 3 мес, 10 из них использовали 325 мг АСК, 11 и 8 пациентов - соответственно 81 и 10 мг препарата. Во всех группах авторы регистрировали падение уровня простагландинов в слизистой оболочке до 40%, снижение активности тромбоксана в крови на 98% в 1-й группе, на 90% во 2-й и на 62% в 3-й группе. В каждой группе при эндоскопическом исследовании у одного пациента выявлялось эрозивно-язвенное поражение желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) [3]. Вероятно, нет такой дозы аспирина, которая бы давала антитромботический эффект и не была гастротоксичной. Форма выпуска АСК также не влияет на частоту гастродуоденальных поражений. Относительный риск повреждений составляет 2,6 как для незащищенной формы АСК, так и для АСК, покрытой энтеросолюбильной оболочкой [4]. Связано это с механизмом действия препарата. Он оказывает прямое цитотоксическое влияние на эпителий, а в основном блокирует активность циклооксигезы преимущественно 1-го типа (ЦОГ-1) [2]. ЦОГ-1 экспрессирована в желудке и тромбоцитах. В тромбоцитах в присутствии TxA2-синтазы происходит повышение образования тромбоксана А2 (TxA2), агрегация тромбоцитов и сужение сосудов. Блокада ЦОГ-1 препятствует образованию TxA2. Это обеспечивает антиагрегантный эффект АСК. В желудке присутствует простациклин и простагландин-синтаза. Происходит повышение образования простагландина E2 и I2, снижение секреции соляной кислоты и повышение секреции слизи в желудке. Блокада ЦОГ-1 под воздействием АСК повышает секрецию соляной кислоты, снижает секрецию слизи, что дает гастротоксический эффект [5]. Клинические проявления аспирининдуцированной гастропатии очень скудные. Чаще заболевание имеет бессимптомное течение за счет формирования более высоких сенсорных порогов. Язвы формируются чаще в теле желудка, а эрозии - в ДПК. Язвы имеют диаметр 5-10 мм. Первым и единственным проявлением болезни зачастую бывают кровотечения [2]. К факторам риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов, получающих низкие дозы аспирина, относят возраст старше 70 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни, употребление алкоголя, сопутствующий приём антикоагулянтов и глюкокортикостероидов, инфекцию Helicobacter pylori [6]. Эрадикация инфекции является обязательной при гастропатии, индуцированной приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Показано, что успешная эрадикация снижает риск возникновения язв при приеме НПВП и аспирина. Однако только эрадикация Helicobacter pylori полностью не исключает риск возникновения гастродуоденальных язв у таких больных [7]. Результаты профилактического лечения НПВП-гастропатии при проведении эрадикационного курса и при использовании ингибиторов протонной помпы (ИПП) свидетельствуют о наилучшем протективном эффекте антисекреторной терапии. Риск возникновения гастродуоденальных язв и кровотечений оказался существенно ниже на фоне лечении ИПП (0,9-1,6). При проведении эрадикации этот риск составил 1,9-14,8 [2]. В связи с этим Маастрихтский консенсус рекомендует пациентам, получающим НПВП, кроме эрадикационной терапии длительно применять ИПП (уровень доказательности 1b, степень обоснованности рекомендаций А) [8]. Среди современных ИПП, зарегистрированных в России, известны омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Все они продемонстрировали эффективность в лечении и предупреждении аспирининдуцированных поражений ЖКТ по сравнению как с плацебо, так и с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов [9]. Так, гастродуоденальные поражения встречались в 1,1-3,7% случаев при приёме различных ИПП по сравнению с плацебо, когда поражения регистрировались в 5,4-31,7% случаев [2]. Помимо эрадикации и использования ИПП в лечении аспирининдуцированных язв и эрозий применяются цитопротекторы. Хорошие результаты продемонстрировал мизопростол и висмута трикалия дицитрат. После 8 нед лечения мизопростолом язвы желудка зарубцевались у 70% больных, язвы ДПК - у 86%. В группе плацебо эти показатели составили соответственно 25 и 53% [10]. При присоединении висмута трикалия дицитрата к омепразолу через 4 нед рубцевание язв было достигнуто в 68,2% случаев. При использовании только омепразола такой результат был получен у 34,8% больных [11]. Нужно ли отменять АСК при развитии гастродуоденальных осложнений? В клиническом исследования проанализированы случаи рецидивирующего язвенного кровотечения и смертность, обусловленная сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными событиями, у 78 больных, получавших АСК, и у 78 больных, принимавших плацебо в течение 8 нед. Рецидив язвы составил в группе АСК 10,3% и в группе плацебо 5,4%. Однако пациенты, получавшие АСК, имели более низкий потенциал смертности, чем пациенты, получавшие плацебо (1,3% против 12,9%), в том числе смертности, обусловленной сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями (1,3% против 10,3%). Это исследование показало, что непрерывная терапия АСК может увеличить риск рецидива кровотечения, но потенциально снижает смертность [2]. В последние годы доказана эффективность двойной антитромбоцитарной терапии низкими дозами АСК и блокаторами рецепторов P2Y12 в профилактике тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Число больных, получающих такую терапию, растёт во всем мире. Вместе с тем увеличивается и риск гастродуоденальных кровотечений. Так, при использовании АСК в монотерапии риск кровотечений составил 4,0, при применении клопидогреля - 2,3, а при комбинации этих препаратов он увеличивался до 7,4 [12]. В связи с этим остро встаёт вопрос о профилактических мероприятиях, в основе которых лежит длительное использование ИПП. Однако метаанализ, опубликованный в 2016 г. и включающий 12 исследований, 50 277 пациентов после чрескожных коронарных вмешательств, оценил риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию в сочетании с ИПП. Результаты метаанализа продемонстрировали увеличение числа общих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,24-1,32), в том числе инфарктов миокарда (ОШ 1,51; 95% ДИ 1,40-1,62) и инсультов (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,15-1,86) [13]. Развитие подобных исходов связывают с особенностями метаболизма клопидогреля и ИПП в системе цитохрома Р450. В результате биотрансформации с помощью изофермента CYP2С19 клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита 2-оксиклопидогреля, который и даёт антитромботический эффект. С помощью этого же изофермента CYP2C19 омепразол метаболизируется до неактивного метаболита 5-гидроксиомепразола. При этом омепразол тормозит работу CYP2C19, в результате снижается активность клопидогреля [14]. Выяснено, что все известные ИПП проходят биотрансформацию через систему цитохрома P450, что остро ставит вопрос конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Наименьшее сродство к данной системе проявляют пантопразол и рабепразол [15]. Метаболизм пантопразола в печени проходит две фазы: реакция окисления с помощью CYP2C19, затем реакция сульфатирования с помощью фермента сульфотрансферазы, в результате которой образуется пантопразола сульфат. Подобный путь биотрансформации обеспечивает наименьшую зависимость от системы цитохрома P450 и наименьшее число лекарственных взаимодействий. Помимо этого, при исследовании минимальной концентрации ИПП для блокирования активности фермента CYP2C19 (константы ингибирования) в микросомах печени человека, наибольшая ингибирующая концентрация зарегистрирована именно для пантопразола (69,4 ± 9,2 мкмоль). Для омепразола она составила 6,2 ± 0,8 мкмоль, для ланзопразола - 0,45 ± 0,07 мкмоль, для эзомепразола - 8,6 ± 1,0 мкмоль, для рабепразола - 21,3 ± 2,8 мкмоль [16]. В одном из исследований, проведенном в 2012 г., проводилось изучение последствий двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с ИПП у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Оценивалось количество регоспитализаций по поводу ОКС у 176 больных. На фоне приёма пантопразола госпитализировано 6,66% больных, на фоне омепразола - 48,88%, эзомепразола - 17,77%, ланзопразола - 11,11%. Использование пантопразола с клопидогрелем ассоциировалось с меньшим риском неблагоприятных исходов [17]. Пантопразол продемонстрировал противовоспалительную активность в экспериментальной работе, проведенной H. Lee и соавт. [18]. Крысам моделировали повреждение желудка индометацином, который заметно увеличивал содержание провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-8 в слизистой оболочке. При введении пантопразола значительно уменьшалось содержание этих медиаторов. Пантопразол эффективно защищал против индометацинопосредованного повреждения желудка. Эффективность пантопразола в профилактике аспирининдуцированной гастропатии была подтверждена в рандомизированном, двойном, слепом, контролируемом исследовании, в которое было включено 160 пациентов с аспирин-индуцированными язвами/эрозиями, с или без кровотечения. 1-я группа (n = 65) получала фамотидин (40 мг утром и вечером), 2-я группа (n = 65) получала пантопразол (20 мг утром и плацебо в вечернее время). Все пациенты продолжали получать аспирин (80 мг ежедневно). Первичной конечной точкой был рецидив диспептических явлений или кровоточащих язв/эрозий в течение 48 нед. На фоне фамотидина язвы или эрозии регистрировались у 20% больных, кровотечения - у 7,7%, диспептические явления - у 12,3%. На фоне применения пантопразола никаких событий со стороны ЖКТ не возникало [19]. Таким образом, пантопразол демонстрирует хорошую эффективность в лечении НПВП-индуцированных повреждений ЖКТ. Несомненным преимуществом пантопразола служит низкий потенциал лекарственных взаимодействий за счёт наименьшей зависимости от CYP2C19. В заключение предлагается следующий алгоритм ведения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и риском возникновения гастропатии. 1. Перед назначением АСК необходимо оценить наличие дополнительных факторов риска возникновения гастродуоденальных осложнений, а именно возраст старше 70 лет, наличие в анамнезе язвенной болезени или её осложнений, одновременный приём других НПВП, глюкокортикостероидов или антикоагулянтов. 2. При наличии дополнительных факторов риска одновременно с АСК начать терапию ИПП в профилактической дозе 1 раз в день. 3. Провести тестирование на выявление инфекции Helicobacter pylori. 4. При наличии инфекции Helicobacter pylori провести эрадикационную терапию. 5. Всем пациентам провести диагностическое эндоскопическое исследование через 3 мес от начала терапии АСК. 6. При наличии повреждений слизистой оболочки гастродуоденальной области назначить лечение ИПП в лечебной дозе 2 раза в день в комбинации с препаратом висмута в течение 8 нед, затем продолжить лечение ИПП в профилактической дозе 1 раз в день длительное время. 7. При проведении двойной антитромбоцитарной терапии пациентам сразу следует назначить лечение пантопразолом 40 мг 1 раз в день на длительный срок.

About the authors

Elena V. Luzina

The Chitinskaya state medical academy of Minzdrav of Russia

Email: el.luz@list.ru
candidate of medical sciences, associate professor of the chair of therapy of the faculty of advanced training and professional education of specialists the Chitinskaya state medical academy of Minzdrav of Russia, 672090, Chita, Russian Federation 672090, Chita, Russian Federation

N. V Lareva

The Chitinskaya state medical academy of Minzdrav of Russia

672090, Chita, Russian Federation

A. A Zhilina

The Chitinskaya state medical academy of Minzdrav of Russia

672090, Chita, Russian Federation

E. B Zhigzhitova

The Chitinskaya state medical academy of Minzdrav of Russia

672090, Chita, Russian Federation

E. E Ustinova

The Chitinskaya state medical academy of Minzdrav of Russia

672090, Chita, Russian Federation

References

Supplementary files