Sleep disturbances: from insomnia to depression. From animals to humans

Full Text

Введение

Сон является незаменимой частью жизни высших животных, в том числе человека, и состоит из нескольких фаз: быстрой фазы (rapid eye movement — REM) и медленной фазы (non-rapid eye movement — NREM). REM-фаза сна характеризуется высокоамплитудными тета-волнами на электроэнцефалограмме гиппокампа; бета-волнами, идентичными стадии бодрствования; активным подавлением работы скелетной мускулатуры; прерывистыми непроизвольными сокращениями скелетных мышц; колебаниями температуры тела; быстрыми хаотичными движениями глаз и увеличением частоты сердечных сокращений и дыхания [1]. NREM-фаза сна состоит из трёх стадий: N1 — лёгкая стадия, является самой кратковременной, с сохранением тонуса скелетной мускулатуры; N2 — более глубокая стадия, во время которой наблюдаются сонные веретёна — всплески когерентной активности головного мозга; N3 — глубокая стадия, со снижением тонуса скелетных мышц, частоты сердечных сокращений и дыхания [2].

Регуляция сна осуществляется циркадными ритмами, которые контролируются центральными часами (супрахиазматическим ядром гипоталамуса) и периферическими часами, расположенными в тканях всего организма. Это ядро связано с сетчаткой глаза и получает сигналы напрямую от окружающей среды, за счёт чего может влиять на метаболизм в периферических тканях в зависимости от цикла день–ночь. Однако некоторые ткани способны к автономной работе независимо от супрахиазматического ядра гипоталамуса. Совместно циркадная система способствует ритмичности работы всего организма [3].

Влияние депривации сна на организм человека

Депривацией сна принято называть его полное отсутствие или недостаточную продолжительность, что может быть как осознанным выбором, так и результатом заболевания. 30% взрослых людей в Соединённых Штатах Америки сообщают о недостаточном количестве сна, а 40% страдают от непроизвольного засыпания днём. Подобные тенденции наблюдаются и в европейской популяции: по данным G.A. Kerkhof и соавт., до 42% респондентов жаловались на недостаток сна [4].

Основным методом визуализации нарушений сна является электроэнцефалография (ЭЭГ). С её помощью были показаны изменения после частичной депривации сна в течение нескольких дней: стадии N1 и N2 NREM-фазы сна были уменьшены по длительности, также была сокращена длительность REM-фазы, в то время как глубокая стадия (N3) не изменялась. Причём даже после двух суток нормального сна изменения на электроэнцефалограмме сохранялись [5]. Нарушения длительности фаз и/или их последовательности являются терапевтическими мишенями при разных формах бессонницы.

Депривация сна и психоэмоциональное состояние человека

Депривация сна влияет на различные аспекты состояния человека. Исследование на студентах медицинских институтов выявило, что 37,8% испытуемых имели низкие значения сонливости и 8,7% — средние и высокие, что коррелировало с качеством жизни, восприятием образовательного материала, симптомами депрессии и тревоги [6]. H.A. Seoane и соавт. провели метаанализ, в котором выявили корреляцию между академическими успехами студентов и такими параметрами, как качество сна и дневная сонливость, но не продолжительность сна [7]. Кроме того, нарушения сна приводят к изменениям в эмоциональном состоянии человека. C.C. Tomaso и соавт. показали, что депривация сна способствует появлению у людей отрицательных эмоций и снижает хорошее настроение [8].

Связь депривации сна с депрессивным расстройством

Депрессивное расстройство: общая информация

Депрессия — распространённое ментальное заболевание, от которого страдает около 5% взрослого населения. Оно включает в себя подавленное настроение, потерю удовольствия и интереса к различным видам активностей. Другими симптомами депрессии являются низкая концентрация внимания, ощущение отчаяния относительно будущего, суицидальные мысли, нарушения сна (сонливость и бессонница). В настоящей работе будет использована информация, относящаяся к большому депрессивному расстройству (БДР) по нозологической системе Соединённых Штатов Америки, что эквивалентно рекуррентному депрессивному расстройству (F33 по МКБ-10).

Одной из гипотез развития БДР считается нарушение регуляции врождённой и адаптивной иммунных систем, приводящее к системному воспалению. Описано повышение концентрации цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-18, ИЛ-12, фактора некроза опухоли альфа — и белков острой фазы воспаления в плазме крови пациентов с диагностированным БДР [9]. Можно предположить, что провоспалительные факторы способны оказывать нейротоксический эффект на нейроны головного мозга, и это приводит к нарушениям эмоциональной регуляции (контуры гиппокампа, миндалевидного тела, передней поясной коры) [10].

Кроме воспалительной теории депрессии, существует и моноаминовая теория развития заболевания. Гипотеза свидетельствует о том, что при заболевании происходит нарушение регуляции концентраций норадреналина, серотонина и дофамина в разных структурах головного мозга. Моноаминовая теория подтверждается фармакотерапией, направленной на моноаминергическую систему. В качестве стандартной антидепрессивной терапии используют препараты, нарушающие обратный захват серотонина и дофамина [11].

Существует теория, объясняющая развитие депрессии нарушением гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси. Эта ось регулирует различные физиологические процессы в организме и является главным связующим звеном между центральной нервной системой и периферическими органами при стрессе. За инициацию работы всей оси отвечает кортикотропин-рилизинг гормон, действующий на переднюю долю гипофиза. Далее в гипофизе вырабатывается адренокортикотропный гормон, в свою очередь регулирующий выработку гормонов коры надпочечников, в особенности пучковой зоны, где происходят синтез и секреция глюкокортикоидов — кортизола, кортизона и кортикостерона [12]. У людей с депрессивным расстройством наблюдается гиперактивация оси, что приводит к повышенной концентрации глюкокортикоидов в плазме крови. Однако в метаанализе [13], в котором сравнивали концентрацию кортизола у больных БДР и здоровых людей, значительных межгрупповых отличий не обнаружено. Исследования с использованием животных подтверждают подобные изменения. X. Li и соавт. использовали модель хронического непредсказуемого лёгкого стресса для моделирования депрессивно-подобного состояния у крыс линии Wistar. Выявлены повышенные концентрации кортикостерона и адренокортикотропного гормона в плазме крови модельных животных [14]. В другом исследовании выполняли хроническое введение кортикостерона мышам, что привело к развитию депрессивно-подобного состояния у животных [15].

Депривация сна и депрессивное расстройство

Депривация сна негативно влияет на психоэмоциональное состояние человека и может вызывать депрессивное расстройство. Характерна и обратная ситуация: при депрессивном расстройстве у пациентов часто наблюдаются проблемы со сном. Наглядно связи между патофизиологией нарушений сна и депрессивных расстройств показаны на рис. 1. У детей в возрасте от 11 до 17 лет установлено, что сон меньше 6 ч ежедневно коррелирует с наличием БДР, а также увеличивает риск развития данного заболевания в дальнейшем [16]. Исследование зависимости между длительностью сна и повышенным риском развития депрессии показало интересные результаты. На выборке более 25 тыс. человек выявлена зависимость между длительностью сна и риском развития депрессии. График зависимости имеет U-образную форму, т. е. риск развития депрессии повышается не только при депривации сна, но и при увеличении его длительности [17].

 

Рис. 1. Патофизиология связи депрессивного расстройства и депривации сна. ГГА — гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная ось, АКТГ — адренокортикотропный гормон, ИЛ — интерлейкин, ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа.

 

Несмотря на различные доказательство того, что депривация сна ухудшает эмоциональное состояние человека и является одним из факторов риска развития БДР, на данный момент существует методика использования депривации сна в качестве терапии пациентов с депрессивным расстройством. Отличительной чертой депрессии является нарушение REM-фазы сна — уменьшение её длительности и увеличение плотности [18]. Реже у пациентов присутствуют нарушения и NREM-фаз сна. E.C. Landsness и соавт. провели исследование, в котором пациентов с диагностированным БДР подвергали терапевтической депривации сна, заключающейся в пробуждениях в NREM-фазе сна в течение одной ночи. Данная терапевтическая методика приводит к статистически значимому снижению депрессивных симптомов у пациентов с БДР [19]. Кроме того, B. Hu и соавт. в метаанализе определили, что депривация сна имеет значительный антидепрессивный эффект у пациентов с психоэмоциональной депрессией [20]. В другой работе с использованием депривации сна в течение одного дня было показано, что лишение сна имеет негативный эффект для здоровых добровольцев, в то время как для 43% испытуемых с БДР депривация сна оказала положительный антидепрессивный эффект [21]. Данный метод терапии неоднозначен и в настоящее время активно изучается. Так, в 2023 году J.R. Goldschmied и соавт. провели исследование с использованием депривации сна с полным контролем над испытуемыми и не выявили антидепрессивного эффекта лишения сна, поскольку только 6% участников имели улучшения после процедуры [22].

Моделирование депривации сна на животных

Для глубокого понимания эффектов депривации сна и их детального изучения используют мышей, крыс и обезьян. На данный момент существует два типа депривации сна у животных — тотальная депривация сна (ТДС) и парадоксальная депривация сна (ПДС). После моделирования на животных проводят поведенческие тесты с целью выявления нарушений когнитивных, локомоторных функций, изменения их общего состояния, а также биохимических изменений, используя различные методы. Результаты определения количества экспериментальных работ по каждому методу моделирования представлены в табл. 1. Для определения количества статей был использован сервис PubMed National Library of Medicine. Поиск производили по следующим ключевым словам: «handling method sleep deprivation», «disc over water sleep deprivation», «flowerpot technique sleep deprivation», «modified multiple platform method sleep deprivation».

 

Таблица 1. Моделирование депривации сна

Вид депривации сна	Метод	Год создания модели	Количество статей
Тотальная	Хендлинга	1987	66
	Диска над водой	1983	—
Парадоксальная	Классических платформ	1965	33
	Множественных платформ	2000	117
	Сетки, подвешенной над водой	2003	10

 

Тотальная депривация сна

Методы ТДС используются для лишения животных как медленной, так и быстрой фазы сна [23]. В настоящее время существует два метода моделирования ТДС:

1. Метод диска над водой. Используют диск из стеклопластика, который расположен над водой в ёмкости глубиной 2–3 см и посередине разделён пополам перегородкой. Пара животных находится на диске и подключена к аппарату ЭЭГ. В течение всего времени нахождения в установке регистрируется биоэлектрическая активность головного мозга животных. Переход грызунов в состояние сна активирует вращение диска в случайном направлении. Вращение останавливается только после 6 с бодрствования животных. Данный метод позволяет оценивать биоэлектрическую активность головного мозга на протяжении всего моделирования и точно депривировать сон у грызунов, основываясь на данных ЭЭГ [24, 25].
2. Метод хендлинга. В течение всего времени депривации сна грызуны находятся в домашних клетках под наблюдением сотрудников, которые следят за их поведением. В случае перехода животных в состояние сна (оценка производится по поведенческим изменениям, например, по закрытым глазам и иммобилизации) осуществляется лёгкое постукивание по клетке или же касание животного, пока грызун не проснётся. Описанная методика проста в исполнении, но отмечаются сложность в валидации и невозможность точной оценки депривации сна, так как у грызунов есть несколько поведенческих паттернов, близких к засыпанию: замирания, стереотипии. Кроме того, данная методика полностью зависит от исполнителя, а значит, вероятность ошибки в эксперименте выше относительно вышеописанного метода диска над водой [23, 26].

Парадоксальная депривация сна

Парадоксальной депривацией называется полное лишение REM-фазы сна с сохранением других фаз. Методы ПДС в настоящее время используют чаще, чем ТДС:

1. Метод классических платформ. Животные содержатся в индивидуальных контейнерах, наполненных водой, на платформах. Как описано выше, при переходе в REM-фазу сна происходит потеря мышечного тонуса. Животное падает в воду и просыпается. Подобная методика полностью лишает испытуемых REM-фазы сна, но может приводить и к частичной потере NREM-фазы [27]. Кроме того, из-за одиночного содержания животных описанный метод способствует дополнительному стрессу, что приводит к сложностям валидации. В настоящее время методика не используется.
2. Метод множественных платформ. Принцип метода совпадает с описанной выше методикой: животные находятся на платформах, при переходе в REM-фазу сна падают в воду и просыпаются. Однако в данной модификации животные содержатся группами, а значит, исключается дополнительный стресс [28].
3. Метод сетки, подвешенной над водой. Принцип работы совпадает с уже описанными методами ПДС, однако в данном случае животные находятся на стержнях диаметром 3 мм. Стержни расположены на сетке из нержавеющей стали, которая подвешена в пластиковой клетке, наполненной водой ниже сетки на 1 см. При засыпании и падении грызунов со стержня на сетку они касаются воды и просыпаются [29, 30].

С целью исследования депривации сна на животных чаще всего используется ПДС, а точнее — метод множественных платформ. С его помощью показано, что депривация сна сроком до 14 дней приводит к высокому стрессу у животных. Эффект значительно усиливается в случае лишения REM-фазы на 21-й день — наблюдаются тревога и дегенеративные эффекты в области гиппокампа. Кроме того, в области гиппокампа происходит снижение экспрессии генов NR1 (Grin1) и NR2a (Grin2a), отвечающих за экспрессию субъединиц рецептора к глутамату (N-метил-D-аспартат рецептор) [30]. ПДС приводит к нарушению памяти у животных. D. Chen и соавт. [31] кроме метода множественных платформ использовали Y-образный лабиринт и лабиринт Морриса. В Y-образном лабиринте у животных с депривацией сна количество ошибочных реакций было значительно выше. В водном лабиринте Морриса также было значительно увеличено время нахождения безопасной платформы относительно контроля. Кроме того, при помощи метода высокоэффективной жидкостной хроматографии выявлено снижение концентрации дофамина в тканях гиппокампа после депривации сна. В другом исследовании установлено статистически значимое повышение концентрации серотонина в области дорсального гиппокампа, в то время как концентрации дофамина и норадреналина не были статистически значимо повышены [32].

Обсуждение

С увеличением скорости жизни, объёмов информации, общей урбанизации нарушения сна в различных формах, несомненно, будут новым вызовом XXI века, причём для врачей многих специальностей. Этиология нарушений сна включает в себя и эндокринные нарушения, и воспалительный процесс, и стрессорные реакции. Показаны также генетические механизмы бессонницы [33]. Очень интересна связь депрессивных расстройств с нарушениями сна: в некоторых типах депрессий наряду со эмоциональным фоном пациенты жалуются на патологическую сонливость, в других (депрессия с ажитацией) — на бессонницу. Исследователями показано, что нарушения сна являются фактором, способствующим развитию тревоги и депрессивных состояний, однако остаётся невыясненным, какие именно патологические механизмы за это ответственны. Понимание этих механизмов может помочь в вопросах этиологии депрессивных состояний. В настоящее время существуют три различные гипотезы развития депрессии: моноаминовая теория, нейровоспалительная и нейроэндокринная. Исследователи показали, что при нарушениях сна имеет место дисбаланс моноаминов [34]. Действительно, у пациентов с бессонницей применяют методики терапии с антидепрессантами, влияющими на обратный нейрональный захват моноаминов.

У людей с рестрикцией сна развиваются эндокринные нарушения: самый распространённый эффект при смене часовых поясов — снижение синтеза мелатонина, повышение тревоги и стресса и, как следствие, концентрации кортизола. Такие проявления характерны и для пациентов с депрессией.

Снижение иммунного ответа у людей с депривацией сна говорит о вовлечении воспалительного компонента [35]. Данная область в настоящее время активно изучается.

С другой стороны, такая методика терапии депрессии, как однодневная депривация сна, показала свою эффективность. В зависимости от типа депрессии депривация сна может восстанавливать дисбаланс моноаминов или снижать проявления воспалительных реакций.

Для ответов на эти фундаментальные вопросы необходимо использование лабораторных животных, а также различных моделей депривации сна и классических моделей депрессивных состояний. Как видно из табл. 1, моделям парадоксальной депривации сна уже более 20 лет, однако они не теряют своей актуальности. Животные после моделирования ПДС показывают депрессивно-подобное поведение [36], что является прямым этиологическим фактором развития депрессии.

Интересно, что исследователи практически не используют фармакологические модели нарушения сна, например глюкокортикоидную или тиреотоксическую, но в клинической практике такие пациенты встречаются часто. Это может быть связано с некоторой «грубостью» моделей, но определённые механизмы можно изучать и на них. Кроме того, в литературе не описана терапия депривацией сна именно на животных. Такие исследования были бы очень интересными: сравнить терапевтический эффект однодневной депривации сна после разных моделей депрессивного состояния (хронического непредсказуемого лёгкого стресса, липополисахаридной модели воспаления, выученной беспомощности).

Необходимо чаще использовать электрофизиологический инструментарий, в частности проводить ЭЭГ-мониторинг у животных в моделях как депривации сна, так и депрессивных расстройств, для чёткого выявления нарушений фаз и длительности сна.

Заключение

Представленные в обзоре данные подтверждают актуальность исследований нарушений сна как в клинической практике, так и на животных моделях. Показана тесная клиническая, этиологическая и патофизиологическая связь между нарушениями сна и депрессивными расстройствами.

Дополнительная информация

Вклад авторов. В.С. Янковский — проведение исследования, курирование данных; Д.А. Борозденко — написание черновика рукописи; Вад.В. Негребецкий — научное руководство, написание рукописи — рецензирование и редактирование. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Источники финансирования. Исследование и публикация проведены в рамках государственного задания Российскому национальному исследовательскому медицинскому университету имени Н.И. Пирогова на 2024–2027 гг. (№ государственной регистрации 121051700257-3).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы использовались ранее опубликованные сведения, так как работа является обзором существующих методик по данной проблематике. В ходе работы была создана оригинальная схема патофизиологических связей нарушения сна и депрессивных расстройств (рис. 1).

Доступ к данным. Неприменимо (статья является описательным обзором литературы).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей работы технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали член редакционной коллегии, член редакционного совета и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions: V.S. Yankovskiy: investigation, data curation; D.A. Borozdenko: writing—original draft; V.V. Negrebetsky: supervision, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: Not applicable.

Funding sources: This study was conducted and published as part of the state assignment to the Pirogov Russian National Research Medical University for 2024–2027 (State Registration No. 121051700257-3).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: Previously published data were used in this article, as it is a review of existing methods related to the subject. An original diagram illustrating the pathophysiological links between sleep disturbances and depressive disorders was developed as part of this work (Fig. 1).

Data availability: Not applicable (the article is a descriptive review).

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved a member of the editorial council, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

About the authors

Vladislav S. Yankovsky

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: vld.s.yan567@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-3337-9048
SPIN-code: 1883-6337
Russian Federation, Moscow

Denis A. Borozdenko

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Author for correspondence.
Email: borozdenko@phystech.edu
ORCID iD: 0000-0002-6797-9722
SPIN-code: 7351-6661

MD

Russian Federation, Moscow

Vadim V. Negrebetsky

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: nmr_rsmu@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-6852-8942
SPIN-code: 3658-3258

Dr. Sci. (Chemistry)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files