The outcomes of pregnancy and delivery in women with mechanical prostheses of cardiac valves

Full Text

П рогресс и успехи медицинской науки и практики, совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистой патологией, разработка новых методов в лечении сердечной недостаточности, хирургическая коррекция врожденных и приобретенных пороков сердца позволили значительному числу женщин выполнить свою репродуктивную функцию. Однако беременность у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями сопровождается высокой частотой осложнений как для матери, так и для плода. Сердечно-сосудистая патология является наиболее частой причиной материнской смертности [1, 2], высокой частоты невынашивания беременности, преждевременных родов, тромбоэмболических осложнений и кровотечений [13-15], а ведение беременности и родов у женщин с протезированными клапанами сердца является одной из самых тяжелых задач, стоящих перед акушерами-гинекологами и кардиологами. Таким образом, беременность представляет собой новую проблему у этой группы пациентов. Цель исследования - изучить течение и исходы беременности у женщин с механическими протезами клапанов сердца. Материал и методы В исследование были включены 16 беременных с механическими протезами клапанов сердца, родоразрешенные в период с 2010 по 2013 г. в родильном доме при ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы. У 9 из них был протезирован аортальный клапан, у 7 - митральный клапан. 9 женщинам было произведено протезирование клапана по поводу врожденного порока сердца (ВПС), 3 - по поводу инфекционного эндокардита, 1 - по поводу дисплазии соединительной ткани, 3 - по поводу ревматического порока сердца. Критерии включения в исследование: возраст женщин от 18 до 38 лет; наличие механического протеза клапана сердца в аортальной или митральной позиции; одноплодная беременность; отсутствие тяжелой экс- трагенитальной патологии (анемия тяжелой степени, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, нарушения в системе гемостаза). Критериями исключения из исследования были многоплодная беременность и сочетанные сердечно-сосудистые пороки, не позволяющие полностью корректировать гемодинамику после протезирования клапана сердца. Средний возраст женщин составил 28 ± 10 лет. Первородящих было 14, повторнородящих - 2 (у обоих были роды, предшествовавшие протезированию клапана). Интервал между заменой клапана и наступлением первой беременности был 9 ± 6 лет (табл. 1). Таблица 1 Исходные данные о пациентах Номер Возраст, годы Причина протезирования Протезированный клапан Интервал между протезированием и настоящей беременностью, годы Антикоагулянтная терапия 1 35 ВПС: ПМК. МН III степени МК 6 НМГ + КА 2 31 ВПС: МР III степени, миксоматоз МК МК 3 НМГ + КА 3 23 ВПС: подклапанный стеноз АК АК 6 НМГ + КА 4 28 Ревматический порок сердца МК 15 КА 5 23 ВПС: двустворчатый АК АК 4 НМГ + КА 6 19 Инфекционный эндокардит МК 2 КА 7 38 Соединительно-тканная дисплазия МК 6 КА 8 33 ВПС: стеноз устья аорты АК 9 НМГ + КА 9 36 Инфекционный эндокардит АК 7 НМГ + КА 10 36 ВПС: двустворчатый АК АК 3 НМГ + КА 11 22 ВПС: АН III степени АК 2 НМГ + КА 12 23 ВПС: стеноз устья аорты АК 10 КА 13 25 ВПС: двустворчатый АК АК 6 НМГ + КА 14 27 Инфекционный эндокардит МК 6 КА 15 35 Ревматический порок сердца МК 3 КА 16 28 Ревматический порок сердца АК 3 НМГ + КА Примечание. ВПС - врожденный порок сердца, ПМК - пролапс митрального клапана, МН - митральная недостаточность, АН - аортальная недостаточность, АК - аортальный клапан, МК - митральный клапан, НМГ - низкомолекулярный гепарин, КА - кумариновые антикоагулянты (варфарин у 14 пациенток, фениндион только у № 6 и 2). Все беременные, госпитализированные в родильный дом ГКБ № 15 им. О.М. Филатова, находились под тщательным динамическим наблюдением как акуше- ром-гинекологом, так и кардиологом. При поступлении в стационар им проводилась трансторакальная эхокар- диография (ЭхоКГ), электрокардиография (ЭКГ), ультразвуковая фетометрия, допплерометрия маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. В послеродовом периоде и по показаниям повторно проводилось ЭхоКГ, ЭКГ. Также по показаниям проводились рентгенография органов грудной клетки, суточное холтеровское мониторирование, чреспищеводная ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости. Гемостазио- грамма оценивалась ежедневно по таким показателям как активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс, тромбиновое время, общий фибриноген. Также проводилось патоморфологическое исследование последов. Все новорожденные находились под динамическим наблюдением врача-нео- натолога. По показаниям им проводилась нейросоногра- фия, УЗИ органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки. При необходимости осуществлялся перевод в специализированные детские городские больницы для дальнейшего наблюдения и лечения. Результаты и обсуждение Согласно рекомендациям ACC/AHA (2006), все беременные пациентки с протезированными механическими клапанами сердца должны получать непрерывную антикоагулянтную терапию под тщательным контролем гемостазиологических показателей (уровень достоверности: B) [3]. Антикоагулянтная терапия у наблюдаемых нами пациенток была различной. 8 пациенток до 4- 5 нед беременности получали варфарин, с 5-й по 13- ю неделю - препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ), с 13 нед им была произведена замена НМГ на пероральные антикоагулянты (варфарин), а после 36 нед - варфарин меняли на гепарин натрия для того, чтобы избежать риск геморрагических осложнений у плода. 6 пациенток на протяжении всей беременности получали пероральные антикоагулянты (варфарин, фениндион), а перед родоразрешением их заменяли на НМГ. 1 пациентка (№ 8) с 5-й по 8-ю неделю беременности принимала надропарин-кальций. В связи с тромбозом протеза клапана в 8 нед была произведена замена НМГ на варфарин до 36 нед. 1 пациентка (№ 2) в 4 нед самостоятельно отменила ранее принимаемый антикоа- гулянтный препарат (варфарин). В 10 нед пациентке был назначен надропарин-кальций, который в 25 нед она самостоятельно поменяла на фениндион. В 36 нед она вновь была переведена на надропарин-кальций. Кардиологические осложнения. У 2 беременных на фоне приема надропарина-кальция в I триместре (№ 8 - в 8 нед, № 11 - в 13 нед) и 2 родильниц (№ 5 и 12) был выявлен тромбоз протезированного клапана. Пациентки находились на стационарном лечении, была произведена смена антикоагулянтных препаратов на пероральные. При динамической ЭхоКГ была отмечена положительная динамика, отсутствие наложений на протезе клапана. У 1 пациентки (№ 13) в III триместре беременности появились боли за грудиной в покое, нарастание одышки. При ЭхоКГ было выявлено дополнительное эхо-образование в области опорного кольца протеза аортального клапана. Учитывая ухудшение общего состояния и высокий риск для жизни матери, было принято решение о досрочном родоразрешении (32-33 нед) путем операции кесарева сечения. На 2-е сутки после оперативного родоразрешения пациентка была переведена в кардиохирургическое отделение, где было успешно произведено репротезирование клапана. В 2007 г. European Society of Cardiology (ESC) не дали рекомендаций по лечению тромбоза клапана во время беременности [4, 5]. Операция на сердце во время беременности связана с очень высокими показателями материнской и фетальной смертности и заболеваемости [6]. В литературе имеются описания случаев успешного тромболизиса у беременных с клапанным тромбозом без отрицательного влияния на плод [7-9]. Если тромболи- зис противопоказан, то при необструктивных тромбозах протеза клапана возможно применение внутривенной инфузии гепарина [7]. Еще одним из осложнений после протезирования клапана сердца является развитие парапротезной фистулы, и наши пациентки не стали исключением. У пациентки № 1 в 17 нед беременности была выявлена парапротезная фистула репротезированного митрального клапана. На чреспищеводной ЭхоКГ лоцирировались 2 коротких симметричных транспротезных потока регу- ритации, 1 парапротезный поток регургитации в проекции передней створки диаметром у основания 3 мм, протяженностью до задней стенки предсердия, суммарная регургитация III степени. Принимая во внимание настойчивое желание женщины сохранить беременность и отсутствие признаков сердечной недостаточности, было решено пролонгировать беременность. Проводился тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, состояния матери и плода. На повторных ЭхоКГ отрицательная динамика не обнаружена. Учитывая высокий риск для матери, женщина была родоразрешена путем операции кесарева сечения в 37 нед беременности. Состояние новорожденного удовлетворительное. Выписана домой на 15-е сутки в удовлетворительном состоянии вместе с ребенком под наблюдение кардиолога по месту жительства. У пациентки № 9 на сроке гестации 38 нед выявлена дисфункция протеза аортального клапана (по данным ЭхоКГ: ограничение подвижности клапана, увеличение скорости кровотока и градиента давления - 75 мм рт. ст., протезная регургитация, параклапанная фистула). Беременная была родоразрешена путем кесарева сечения. Выписана домой в удовлетворительном состоянии. Вопрос о репротезировании клапана было рекомендовано решить в плановом порядке по месту жительства. По данным литературы, если сброс крови через па- рапротезную фистулу приводит к стойким нарушениям центрального и периферического кровообращения, необходимо ставить вопрос о повторной операции - ушивании фистулы или репротезировании, возможно также и чрескожное закрытие фистулы. В настоящее время золотым стандартом для лечения тяжелых параклапан- ных фистул является операция, однако результаты по- прежнему далеки от оптимальных [10]. Показаниями к повторной операции являются симптоматическая сердечная недостаточность, гемолитическая анемия и значительные размеры фистулы [11, 12]. Акушерские осложнения. Наиболее частыми осложнениями беременности у наблюдаемых нами пациенток были угроза прерывания в различные сроки беременности и плацентарная недостаточность. Угрожающее прерывание беременности отмечалось у 56,3% пациенток (у 9 женщин из 16): в I триместре - у 25%; во II триместре - у 31,3%; в III триместре - у 18,6%. У 87,5% наблюдавшихся пациенток (у 14 из 16) по данным УЗ-фетометрии и допплерометрии были выявлены различные признаки плацентарной недостаточности: синдром задержки роста плода (СЗРП) I-II степени - у 2 плодов; СЗРП II степени - у 5; гемодинамические нарушения в маточно-плацентарной и фетоплацентарной системе - у 4; преждевременное старение плаценты выявлено у 3; маловодие - у 8; многоводие - у 1. Только у 2 пациенток данные УЗИ и допплерометрии соответствовали нормативным показателям. Следовательно, несмотря на то что операция по замене поврежденного клапана сердца на механический протез обеспечивает коррекцию внутрисердечной гемодинамики и приводит к устранению симптомов недостаточности кровообращения, компенсацию маточно-плодового кровотока при повышении нагрузки на сердце в связи с физиологическими изменениями гемодинамики во время беременности она не обеспечивает. На состояние фетоплацентарной системы оказывают влияние многие факторы: возраст матери - до 17 и старше 35 лет, вредные привычки, неблагоприятные социально-бытовые условия, эктрагенитальная патология, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, осложнения настоящей беременности и др. [16-18]. Анализ факторов риска не выявил связи между ними и осложнениями со стороны плода (так, например, количество первобеременных без предыдущих внутриматочных вмешательств составило 8 человек, а повторнобеременных с абортами и родами в анамнезе было также 8 человек). Также не было выявлено связи между причиной протезирования клапана (ревматический порок сердца, ВПС, инфекционный эндокардит) и наличием плацентарной недостаточности. Исходы наблюдаемых беременностей. 14 (87,5%) пациенток были родоразрешены путем операции кесарева сечения, из них 3 - преждевременно: 1 (№ 13) - в 32 нед в связи с отрицательной динамикой (на ЭхоКГ градиент давления на аортальном клапане 82 мм рт. ст., дополнительное образование на протезе, появление болей за грудиной в покое, высокий риск для жизни матери); 2 (№ 11 и 15) - в 35-36 нед). Показания к кесареву сечению - антикоагулянтная терапия кумариновыми препаратами ввиду высокого риска развития внутричерепного кровоизлияния у плода, высокий риск для жизни матери, обусловленный наличием механического протеза клапана сердца, кроме того, сочетанным показанием послужило недоношенность плодов (у 3 женщин), плацентарная недостаточность (у 14 женщин). У 2 беременных произошли преждевременные роды, антенатальная гибель плода на сроках гестации 26 и 34 нед (№ 7 и 16). Кровопотеря во время операций составила 500-600 мл, за исключением 1 пациентки (№ 16). У пациентки № 16 с антенатальной гибелью плода на сроке гестации 34 нед и преждевременными родами через естественные родовые пути ранний послеродовый период осложнился кровотечением. На момент родов пациентка принимала варфарин (последние показатели МНО - 2,7). После родов было произведено контрольное ручное обследование полости матки, при котором появились кровянистые выделения из половых путей - 700 мл. Начата инфузионная, гемостатическая терапия, переливание свежезамороженной плазмы. Кровотечение продолжалось, принимая во внимание неэффективность консервативной терапии, произведена перевязка внутренних подвздошных артерий. Общая кровопотеря составила 2800 мл. По данным ACC/АНА 2006 г., беременные с механическими клапанами сердца должны быть переведены на гепаринотерапию на 36-й неделе при тщательном мониторинге гемостазиограммы, желательно с использованием антифактора Ха при значении > 0,55 МЕ/мл [3] . Если нет возможности использовать антифактор Ха, уровень АЧТВ должен поддерживаться на уровне или выше двукратной нормы, чтобы обеспечить повышенную эффективность гепарина в III триместре. Введение гепарина должно быть прекращено в начале родов и возобновлено через 4-6 ч после родов. Пероральные антикоагулянты могут быть возобновлены через 24 ч [3]. Если роды происходят досрочно, в то время как пациентка все еще находится на пероральных антикоагулянтах, кесарево сечение должно проводиться после снижения МНО до 2,0 путем введения препарата про- тромплекса (факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации), который является современным эффективным антагонистом варфарина. Применение препарата протромбинового комплекса человека обеспечивает увеличение уровней витамин К-зависимых факторов свертывания в плазме и может временно устранить коагуляционные нарушения у пациентов с недостаточностью одного или нескольких этих факторов. Родов через естественные родовые пути следует избегать при приеме пероральных антикоагулянтов из-за опасности внутричерепного кровотечения у плода [3]. В нашем исследовании из 16 беременностей 14 завершились рождением живых детей, 2 - антенатальной гибелью плода. Среди живорожденных 11 детей были доношенными, 3 - родились преждевременно на 32, 35 и 36-й неделе гестации. Масса новорожденных составила от 2180 до 3200 г, рост - от 45 до 51 см. Массоростовой показатель доношенных детей составил от 44 до 63, среди них 4 новорожденных соответствовали I степени гипотрофии, 4 - II степени гипотрофии, 1 - III степени. По шкале Апгар 4 новорожденных соответствовали на 1-й минуте - 7 баллам, на 5-й минуте - 8 баллам, остальные дети - на 1-й и 5-й минутах - 8 баллам. Все новорожденные были осмотрены неонатологом. В удовлетворительном состоянии вместе с матерью выписаны домой 7 новорожденных, в специализированные детские больницы переведены 7 новорожденных. Причинами перевода в детские больницы послужили такие осложнения неонатального периода, как церебральная ишемия с синдромом угнетения нервно-рефлекторной деятельности (выявлена у 7 новорожденных), гипотрофия плода II-III степени (обнаружена у 5 новорожденных), недоношенность (у 3 новорожденных), врожденная пневмония (диагностирована у 3 новорожденных). Выявленный инфекционный генез в виде врожденной пневмонии (№ 5, 13, 15) исключает прямую зависимость тяжести состояния новорожденного от наличия протезированного механического клапана сердца матери. Также в нашем исследовании у новорожденных были диагностированы церебральная ишемия и гипотрофия (№ 1, 4, 11, 14). Причины этих осложнений многочисленны, но основным патогенетическим звеном является внутриутробная гипоксия, в 80-87% случаев развивающаяся на фоне плацентарной недостаточности [19]. По данным литературы [20], наличие сердечно-сосудистой патологии у беременной является важным фактором в формировании нарушений маточно-плацентарного кровотока, высокой склонности сосудов матери к спазму, тем самым создавая условия для кислородного голодания плода. Кислородное голодание в период фетогене- за может привести к задержке роста плода, поражению ЦНС плода и новорожденного, послужить причиной мертворождения и гибели новорожденных в раннем неонатальном периоде [21]. У женщин с заболеваниями сердца физиологические изменения в сердечно-сосудистой системе, связанные с беременностью, могут приводить к ее декомпенсации и нарушению кровообращения в системе мать-плацента-плод. Подобным примером может служить случай пациентки № 16 с антенатальной гибелью плода на сроке гестации 34 нед. Беременность у пациентки протекала без осложнений. По данным патоморфологического исследования, смерть недоношенного плода наступила в антенатальном периоде от асфиксии, обусловленной плацентарной недостаточностью вследствие гипоплазии плаценты. К причинам неблагоприятных исходов со стороны плода многие исследователи помимо сердечной недостаточности относят эмбриотоксическое действие перо- ральных антикоагулянтных препаратов, используемых в лечении больных с механическими протезами сердца [22] . У пациентки № 7 произошли преждевременные роды, антенатальная гибель плода на сроке гестации 26 нед. В 30 лет у нее был диагностирован синдром со- единительно-тканной дисплазии - пролапс митрального клапана II степени, митральная регургитация (МР) II степени. Через 3 года произведено протезирование митрального клапана механическим протезом. До протезирования клапана у женщины в анамнезе были своевременные роды гипотрофичным плодом и искусственное прерывание беременности на малом сроке по собственному желанию. Данная беременность была третьей, протекала с угрозой прерывания в I триместре (ретрохориальная гематома, по данным УЗИ плода). В течение всей беременности пациентка получала ан- тикоагулянтную терапию варфарином в дозировке 5 мг в сутки. МНО в динамике поддерживалось на уровне 2,1-2,5 (амбулаторно). На сроке гестации 26 нед поступила в роддом при ГКБ № 15 с жалобами на кровянистые выделения из половых путей и схваткообразные боли внизу живота. Сердцебиение плода при поступлении в роддом не регистрировалось. При патологоанатомическом исследовании плода выявлено, что смерть недоношенного плода наступила во внутриутробном периоде от асфиксии вследствие гипоплазии плаценты, аномалий развития плода не выявлено. Как мы видим, тератогенный эффект варфарина не был выявлен. По данным литературы, истинный уровень эмбриопатий, вызванных применением варфарина, трудно установить. Он колеблется от 5 до 67% [22]. Частота осложнений у плода зависит от дозы препарата. Увеличение дозы вар- фарина более 5 мг в сутки существенно увеличивало вероятность осложнений для плода (р < 0,0001, р <0,7316) [23] . E. Sbarouni и C. Oakley [24] в своем исследовании показал, что лечение варфарином было безопасным и эффективным и не было связано с эмбриопатиями. Из этих разрозненных фактов можно сделать вывод, что вопрос об абсолютной тератогенности варфарина требует дальнейшего изучения, на основании только этого при- Акушерские, кардиологические и неонатологические осложнения Номер Акушерские осложнения Особенности УЗИ и допплерометрии, патоморфологического исследования плаценты Кардиологические осложнения Состояние новорожденных 1 Угрожающие ПР в 29 нед ПН СЗРП II степени, маловодие Парапротезная фистула 2680/47, Apgar 7/8 ЦИ Гипотрофия II степени Переведен в ДБ 2 Угрожающее прерывание беременности в 8, 22, 29 нед ПН СЗРП I-II степени, нарушения МПК 1 А степени Не выявлены 2850/49, Apgar 8/8 Гипотрофия I степени Выписан домой 3 Угрожающее прерывание беременности в 16 нед ПН СЗРП I степени, маловодие Не выявлены 2700/48, Apgar8/8 Гипотрофия I степени Выписан домой 4 ПН Нарушения МПК 1 В степени СЗРП II степени, маловодие Не выявлены 2180/49, Apgar 8/8 ЦИ Гипотрофия III степени Переведен в ДБ 5 Угрожающие ПР в 28 нед ПН СЗРП I-II степени, маловодие Тромбоз протеза клапана 2240/46, Apgar 8/8 Гипотрофия II степени. Врожденная пневмония Переведен в ДБ 6 Угрожающее прерывание беременности в 15 и 30 нед ПН СЗРП II степени, нарушения МПК 1А степени Маловодие Не выявлены 2700/48, Apgar8/8 Гипотрофия I степени Выписан домой 7 Угрожающее прерывание беременности в 7 нед Антенатальная гибель плода в 26 нед Хроническая ПН Гипоплазия плаценты Не выявлены 990/34 8 Угрожающее прерывание беременности в 8 нед Преждевременное старение плаценты Тромбоз протеза клапана 3180/50, Apgar 7/8 Выписан домой 9 Не выявлены Преждевременное старение плаценты Маловодие Парапротезная фистула 3010/51, Apgar 8/9 Выписан домой 10 Без особенностей Без особенностей Не выявлены 2590/49, Apgar8/8 Гипотрофия I степени Выписан домой 11 ПН ПР - в 35-36 нед СЗРП II степени, маловодие Тромбоз протеза клапана 2330/45, Apgаr 7/8 ЦИ. Гипотрофия II степени Недоношенность Переведен в ДБ 12 Без особенностей Не выявлены Тромбоз протеза клапана 3100/50, Apgаr 8/8 Выписан домой 13 Угрожающие ПР в 26 нед ПН ПР - в 32 нед Маловодие Тромбоз протеза клапана 2590/48, Apgаr 7/8 ЦИ Врожденная пневмония Переведен в ДБ 14 ПН СЗРП II степени, нарушения МПК 1Б степени Не выявлены 2170/46, Apgаr 7/8 ЦИ Гипотрофия II степени Переведен в ДБ 15 Угрожающее прерывание беременности в 10 и 18 нед ПР - в 35-36 нед Не выявлены Легочная гипертензия I степени 2660/46, Apgаr 7/7 ЦИ Врожденная пневмония Недоношенность Переведен в ДБ 16 Антенатальная гибель плода в 33-34 нед Кровотечение в послеродовом периоде Антенатальная гибель плода, многоводие Гипоплазия плаценты, патологическая незрелость ворсин Не выявлены 2870/50 Примечание. СЗРП - синдром задержки роста плода, МПК - маточно-плацентарный кровоток, ПР - преждевременные роды, ПН - плацентарная недостаточность, ЦИ - церебральная ишемия, ДБ - детская больница. Данные о ребенке включают: массу (в г)/рост (в см), оценку по шкале Апгар в баллах на 1-й и 5-й минуте, состояние при выписке. мера мы не можем сделать вывод об эмбриотоксичности пероральных антикоагулянтов. Среди 16 женщин с механическими протезами не было выявлено ни одного случая материнской смертности, но выявлено 2 случая антенатальной гибели плода. Были выявлены случаи геморрагических осложнений, дисфункции протезов клапана в виде тромбозов клапана и параклапанных фистул. У 87,5% наблюдавшихся пациенток по данным УЗ-фетометрии и допплерометрии были выявлены различные признаки плацентарной недостаточности. 7 детей были переведены в специализированные детские больницы в связи с церебральной ишемией и гипотрофией. Несмотря на повышенный интерес к изучению особенностей течения беременности и родов у женщин с различными типами протезированных клапанов сердца, остается много нерешенных вопросов. Количество наблюдений в нашей клинике не позволяет решить вопросы антикоагулянтной терапии, выбор схемы анти- коагулянтной терапии остается открытым во всем мире. Основываясь на наших исследованиях, мы еще раз подчеркиваем, насколько важно активное совместное наблюдение беременных с первых недель гестации аку- шерами-гинекологами и кардиологами. Беременные с протезированными клапанами сердца нуждаются в динамической УЗ-фетометрии и допплерометрии для своевременного выявления плацентарной недостаточности, пороков развития плода, в динамической ЭхоКГ для выявления дисфункций протезов, сердечной недостаточности, легочной гипертензии. Также важна своевременная медикаментозная и хирургическая коррекция выявленных нарушений.

About the authors

Leyla R. Adilova

The A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university

Email: adilova-leila@mail.ru
127473 Moscow, Russia

L. V Adamian

The A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university

127473 Moscow, Russia

E. S Liashko

The A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university

127473 Moscow, Russia

E. M Shifman

The M.F. Vladimirskii Moscow oblast research clinical institute

129110 Moscow Russia

E. E Tulkina

The peoples' friendship university of Russia; The O.M. Filatov municipal clinical hospital № 15

117198 Moscow, Russia

O. V Konisheva

The O.M. Filatov municipal clinical hospital № 15

111539 Moscow, Russia

References

Supplementary files