РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫЙ СТАТУС В ОПРЕДЕЛЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БИСОПРОЛОЛОМ И НЕБИВОЛОЛОМ У ПАЦИЕНТОВ С ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ТАХИКАРДИЕЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Полный текст

Актуальность Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (СВТ) - наиболее частая форма нарушений сердечного ритма, составляющая около 20% от общего числа аритмий. Она отрицательно влияет на клиническое состояние и в ряде случаев может быть предиктором негативного прогноза [1]. Среди всех нарушений ритма пароксизмальная СВТ занимает ведущее место в структуре обращаемости за экстренной медицинской помощью. Наиболее распространенными причинами пароксизмальной СВТ являются гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). При определенных условиях пароксизмальная СВТ способствует формированию клинически и прогностически более сложных нарушений ритма сердца [2]. Частые и продолжительные пароксизмы СВТ индуцируют аритмогенную дилатацию миокарда и симптомную хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Чрезмерная суправентрикулярная активность коррелирует с риском развития фибрилляции предсердий, ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти даже в отсутствие органических поражений сердца [3]. Возникающие синкопе, приступы Морганьи-Адамса-Стокса и внезапная сердечная смерть позволяют относить пароксизмальную СВТ к потенциально опасным для жизни аритмиям [4]. Для фармакотерапии пароксизмальной СВТ как неишемического, так и ишемического генеза наиболее часто используются бета-адреноблокаторы (БАБ) [5]. Логическим обоснованием для их назначения служит блокада симпатоадреналовой системы, находящейся в состоянии патологической гиперактивации [6]. Обладая способностью оказывать антифибрилляторное, гипотензивное и антиангинальное действие, БАБ достоверно снижают риск внезапной сердечной смерти больных с органической патологией сердца [7]. Наряду с улучшением прогноза, БАБ уменьшают ремоделирование сердца, замедляют прогрессирование ХСН и снижают число госпитализаций. Позитивные эффекты БАБ опосредованы прямым влиянием на электрофизиологические параметры сердца и длительной нейрогуморальной модуляцией [8]. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие лимитирует назначение БАБ при брадикардиях, атриовентрикулярных блокадах, артериальной гипотензии, тяжелой систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [9]. Терапия БАБ, изменяя электрофизиологические параметры сердца, может усугубить уже имеющуюся аритмию. Проаритмические эффекты БАБ являются причиной неблагоприятного исхода у 10-12% пациентов с ИБС [10]. Это обосновывает выбор препаратов, избирательно устраняющих аритмию и не ухудшающих функциональное состояние организма. Предполагая возможное разнонаправленное действие БАБ, контроль эффективности антиаритмической терапии следует осуществлять чувствительными методами диагностики, позволяющими определять не только их антиаритмические и органопротективные эффекты, но и функциональное состояние целостного организма, его способность к регуляции и адаптации. Для объективной количественной оценки регуляторно-адаптивного статуса (РАС) применяется проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), учитывающая взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения - сердечной и дыхательной. Проба основана на тесной функциональной связи центральных механизмов ритмогенеза сердца и дыхания, возможности произвольного управления ритмом дыхания, участии многоуровневых афферентных и эфферентных структур центральной нервной системы [11]. Традиционные способы оценки функционального состояния, как правило, базируются на изучении динамики только одной вегетативной реакции: с помощью электрокардиографии, контроля артериального давления, вариабельности сердечного ритма, функции внешнего дыхания, терморегуляции, кожно-гальванических тестов [12]. В литературе нет сведений об определении влияния БАБ на РАС пациентов с пароксизмальной СВТ. Не исключено, что внутригрупповая гетерогенность БАБ, опосредуя различные клинические и гемодинамические эффекты, оказывает различное влияние на РАС. Следовательно, выбор оптимальных БАБ, эффективно подавляющих аритмию, положительно действующих на органы-мишени и не ухудшающих функциональное состояние больных с пароксизмальной СВТ, представляется актуальным. Цель исследования - сравнить эффективность применения бисопролола и небиволола у пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией на фоне гипертонической болезни, учитывая их влияние на регуляторно-адаптивный статус. Материал и методы В исследование включено 50 человек с пароксизмальной СВТ и ГБ. После рандомизации (методом случайной выборки) пациентам 1-й группы (n = 25) назначен бисопролол (конкор фирмы Nycomed, Норвегия), 2-й группы (n = 25) - небиволол (небилет фирмы Berlin-Chemie, Германия). Начальные дозы бисопролола и небиволола составляли 2,5 мг/сут в один прием. Дозы титровались с интервалом 2-4 нед до 10 мг/сут с учетом их субъективной переносимости и показателей гемодинамики (табл. 1). В составе комбинированной терапии применялись лизиноприл (диротон фирмы Gedeon Richter, Венгрия; см. табл. 1), а при наличии показаний аторвастатин (липримар фирмы Pfizer, США; 15,4 ± 3,8 мг/сут, n = 9 и 15,9 ± 4,1 мг/сут, n = 9), ацетилсалициловая кислота (тромбо АСС фирмы Lannacher, Австрия; 91,5 ± 14,7 мг/сут, n = 12 и 93,1 ± 16,2 мг/сут, n = 14) соответственно. Критерии включения: пациенты в возрасте от 30 до 70 лет с пароксизмальной СВТ (предсердной и/или атриовентрикулярной) на фоне ГБ II-III стадии, ХСН I-II функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца с сохранной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≥50%), не принимавших в течение предшествующих 10 дней препараты тестируемых групп и давших письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом. Критерии исключения: все формы ИБС, артериальная гипертензия III степени, алкогольная и наркотическая зависимость, перенесенные острые церебральные события, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синоатриальная и атриовентрикулярная блокады, систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ < 50%), кардиохирургические и нейрохирургические вмешательства в анамнезе, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпенсированные эндокринные расстройства. Исследование одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации (протокол № 34 от 27.02.15 г.). Исходно и через 6 мес фармакотерапии выполнялись: количественная оценка РАС посредством пробы СДС на аппарате ВНС-Микро (Россия) с системой для количественной оценки РАС организма и определения индекса РАС (индекс РАС = диапазон синхронизации/длительность развития СДС на минимальной границе • 100). Индекс РАС: 100 и более - РАС высокий, 99-50 - хороший, 49-25 - удовлетворительный, 24-10 - низкий, 9 и менее - неудовлетворительный [13]; эхокардиография по стандартной методике в В- и М-режиме с оценкой диастолической функции ЛЖ при импульсно-волновой и тканевой допплерографии на ультразвуковом аппарате ALOKA SSD 5500 (Япония) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц для определения структурного и функционального состояния сердца; триплексное сканирование брахиоцефальных артерий на экстракраниальном уровне по стандартной методике на ультразвуковом аппарате ALOKA SSD 5500 (Япония) линейным датчиком с частотой 7-10 МГц, с количественной оценкой комплекса интима-медиа общих сонных артерий и степени выявляемых стенозов; тредмилметрия по протоколу Bruce на аппарате SHILLER CARDIOVIT CS 200 (Швейцария), включавшая четыре ступени нагрузок по 3 мин каждая, для выявления скрытой коронарной недостаточности и оценки толерантности к физическим нагрузкам; тест с шестиминутной ходьбой (ТШМХ) по стандартному протоколу для подтверждения или исключения ХСН, определения ее ФК; суточное мониторирование артериального давления (АД) на аппарате МН СДП 2 (Россия) для определения суточного профиля АД, контроля эффективности фармакотерапии; суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) на аппарате Миокард-Холтер (Россия) по стандартному протоколу для выявления пароксизмальной СВТ, контроля эффективности фармакотерапии; оценка качества жизни на основании опросника для определения качества жизни больного с аритмией. Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики при помощи пакета Statistica (версия 6.0) с расчетом средней арифметической (M), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол исследования. Результаты По данным пробы СДС в результате терапии с применением бисопролола отмечалось увеличение длительности развития СДС на минимальной границе диапазона синхронизации (на 31%); уменьшение диапазона синхронизации (на 25%), индекса РАС (на 34%). Полученные изменения демонстрируют снижение РАС. В результате терапии с применением небиволола увеличивались индекс РАС (на 25%), диапазон синхронизации (на 45%); уменьшилась длительность развития СДС на минимальной границе диапазона синхронизации (на 11,1%). Указанные сдвиги отражают повышение РАС (табл. 2). Следовательно, небиволол в сравнении с бисопрололом позитивно воздействует на РАС. По данным эхокардиографии в результате терапии с применением бисопролола увеличивались пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) (на 2,7%), соотношение VЕ и пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА) (VЕ/VА) (на 24%), пиковая скорость подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Ve´) (на 34,5%), пиковая скорость подъема основания ЛЖ в позднюю диастолу (Va´) (на 16,6%), отношение Ve´ и Va´ (на 17,2%), время замедления трансмитрального диастолического потока Е (DTЕ) (на 47,3%); уменьшались конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ (на 2,7%), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) (на 7,6%), переднезадний размер левого предсердия (ЛП) (на 1,8%), толщина задней стенки (ЗС) ЛЖ (на 7%), отношение VЕ и Ve´ (VЕ/Ve´) (на 21,2%), VА (на 8,6%); существенно не изменялись ФВ ЛЖ, время изоволюметрического расслабления (IVRT) ЛЖ. Перечисленные изменения демонстрируют улучшение структурных и функциональных показателей сердца. В результате терапии с применением небиволола увеличивались VЕ (на 7,8%), VЕ/VА (на 27,3%), DTЕ (на 19,6%), Ve´ (на 23%), Va´ (на 6,8%), Ve´/Va´ (на 26,8%); уменьшались КДР ЛЖ (на 8,3%), толщина ЗС ЛЖ (на 2,4%), толщина МЖП (на 7%), VЕ/Ve´ (на 16,1%), VА (на 3%); увеличилась ФВ ЛЖ (на 6,3 %); существенно не изменялись переднезадний размер ЛП, IVRT ЛЖ. Указанные сдвиги отражают регресс сердечного ремоделирования, сопоставимый с таковым при применении бисопролола. При триплексном сканировании БЦА существенной динамики толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у пациентов обеих групп не наблюдалось (табл. 3). По результатам тредмилметрии в результате терапии с применением бисопролола увеличивались максимальная нагрузка (на 17,7%), дистанция ТШМХ (на 14,5%), уменьшалось двойное произведение (на 7,3%); у 31% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I и в 9% случаев ХСН не регистрировалась. В результате терапии с применением небиволола увеличивались максимальная нагрузка (на 15,9%), дистанция ТШМХ (на 24,6%), уменьшалось двойное произведение (на 7,8%); у 42% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I и в 11% случаев ХСН не регистрировалась (табл. 4). Следовательно, применение небиволола в сравнении с бисопрололом приводило к более выраженному увеличению толерантности к физической нагрузке. В соответствии с данными суточного мониторирования АД на фоне терапии с применением бисопролола уменьшались систолическое АД (САД) днем (на 17,3%) и ночью (на 12,6%), диастолическое АД (ДАД) днем (на 13,8%) и ночью (на 14,2%), индекс времени (ИВ) САД днем (на 62,4%) и ночью (46,8%), ИВ ДАД днем (на 55,4%) и ночью (на 62,5%) (табл. 5). На фоне терапии с применением небиволола уменьшались САД днем (на 21%) и ночью (на 16,1%), ДАД днем (на 14,4%) и ночью (на 16,5%), ИВ САД днем (на 55,3%) и ночью (51,8%), ИВ ДАД днем (на 55,5%) и ночью (на 47,6%) (табл. 6). Полученные данные свидетельствуют об адекватном контроле артериальной гипертензии у пациентов в обеих группах. По данным суточного мониторирования ЭКГ в результате терапии с применением бисопролола уменьшались средняя частота сердечных сокращений (на 11,4%), количество пароксизмов СВТ (на 72,9%), наджелудочковых экстрасистол (на 62,9%). На фоне терапии с применением небиволола уменьшались средняя частота сердечных сокращений (на 8,5%), количество пароксизмов СВТ (на 75,9%), наджелудочковых экстрасистол (на 65,5%). Полученные результаты демонстрируют сопоставимую антиаритмическую эффективность у пациентов в обеих группах. По данным опросника качества жизни пациентов с аритмией сумма негативных баллов уменьшалась на фоне терапии с бисопрололом на 33,7%, с небивололом - на 42,5% (табл. 7). Обсуждение Позиции БАБ как препаратов 1-й линии для лечения артериальной гипертензии пошатнулись после публикации национальных британских (NICE) [14] и канадских (CHEP) [15] рекомендаций. В рекомендациях Европейского общества кардиологов отмечается, что БАБ и тиазидные диуретики не должны рассматриваться как препараты первой линии у пациентов с метаболическим синдромом. Это не относится к вазодилатирующим БАБ - небивололу и карведилолу, так как им не присущи дисметаболические эффекты [16]. Создание препаратов с большей β1-селективностью давно является одним из приоритетных направлений в эволюции БАБ виду необходимости их применения при заболеваниях бронхолегочной системы и расстройствах периферического кровообращения. Избирательно ингибируя β1-адренорецепторы сердца и уменьшая образование циклического аденозинмонофосфата из аденозинтрифосфата, стимулированное катехоламинами, БАБ снижают внутриклеточный ток ионов кальция, угнетая проводимость, возбудимость миокарда, оказывают антиаритмическое, антиишемическое и гипотензивное действие. Бисопролол - классический кардиоселективный БАБ, который не обладает внутренней симпатомиметической активностью и не оказывает мембраностабилизирующего действия. Обладая достаточной липофильностью, бисопролол легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Клинические исследования TIBBS, MIRSA, BISOMET, BIMS и их метаанализы продемонстрировали улучшение прогноза у больных с ГБ и ИБС, принимавших бисопролол [17]. По основным фармакологическим свойствам небиволол схож с бисопрололом. Благодаря потенцированию высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия сосудов, небиволол, практически не оказывая отрицательного инотропного действия, снижает общее периферическое сопротивление сосудов и сопротивление коронарных артерий. В клинических исследованиях SENIORS, NEBIS, MR NOED небиволол, наряду с высокой антиаритмической, антиангинальной, гипотензивной эффективностью, продемонстрировал позитивное влияние на функцию эндотелия, липидный и углеводный обмен, удовлетворительную индивидуальную переносимость и отсутствие воздействия на эректильную функцию [18]. Эти клинические эффекты выгодно отличают небиволол от других классических представителей многочисленной группы БАБ. Показано, что у пациентов с ХСН I-II ФК на фоне ГБ II стадии монотерапия метопролола сукцинатом или комбинированная терапия с его применением при положительных кардиотропных эффектах не способствовала повышению РАС. Отсутствие должного контроля артериальной гипертензии сопровождалось ухудшением РАС [19]. У больных с ХСН III ФК метопролола сукцинат в составе комплексной терапии позитивно влиял на органы-мишени и повышал РАС [20]. У пациентов с ГБ II-III стадии и/или ИБС при увеличении ФК ХСН от I ко II и от II к III выявлялось отчетливое снижение РАС [21]. По мере снижения РАС больных с ХСН от I ФК к III отмечалось увеличение встречаемости ишемических инсультов, инфарктов миокарда и летальных исходов. Исходно низкий и неудовлетворительный РАС у пациентов с ХСН III ФК ассоциировался с повышенным риском внезапной сердечной смерти [22]. Изучена зависимость РАС человека от пола и возраста, типологических особенностей личности и уровня тревожности [23]. Из результатов нашего исследования следует, что подавление пароксизмов СВТ и положительное влияние на органы-мишени могут не являться абсолютным залогом успеха и окончательной целью фармакотерапии. На фоне лечения бисопрололом вместе с улучшением структуры и функции миокарда, оптимизацией суточного профиля АД, повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением качества жизни отмечалось снижение РАС. Этот феномен, видимо, обусловлен меньшей кардиоселективностью бисопролола и отсутствием у него дополнительных фармакологических свойств. В группе пациентов, принимавших небиволол, отмечались сопоставимые антиаритмические, гемодинамические и органопротективные эффекты, однако в большей степени повышалась толерантность к физической нагрузке, улучшалось качество жизни в сравнении с группой пациентов, принимавших бисопролол. При этом небиволол положительно влиял на РАС. Полученные в работе результаты требуют дальнейшего подробного изучения в клинических исследованиях. Поскольку РАС опосредуется оптимальным взаимодействием именно двух отделов вегетативной нервной системы (симпатического и парасимпатического), не исключено, что такие свойства небиволола, как сверхселективность и периферическая вазодилатация нивелируют его односторонние ингибирующие симпатотропные эффекты. Выводы 1. Обе схемы комбинированной терапии (с применением как бисопролола, так и небиволола) давали сопоставимые антиаритмические, гипотензивные и органопротективные эффекты. 2. Небиволол в сравнении с бисопрололом в большей степени повышал толерантность к физической нагрузке и улучшал качество жизни, а также оказывал позитивное действие на РАС. 3. Учитывая положительное влияние на РАС пациентов с пароксизмальной СВТ и ГБ II-III стадии, применение небиволола в сравнении с бисопрололом может быть предпочтительнее. 4. В работе представлен новый методологический подход к определению эффективности фармакотерапии у пациентов с пароксизмальной ФП, основанный на объективной количественной оценке РАС.

Об авторах

Н. М Нажалкина

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

350063, г. Краснодар

Виталий Германович Трегубов

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: vgtregubov@mail.ru
доктор мед, наук, ассистент кафедры терапии № 2 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 350063, г. Краснодар 350063, г. Краснодар

В. М Покровский

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

350063, г. Краснодар

Список литературы

Дополнительные файлы