THE DETERMINATION OF CONFIDENCE OF CAUSE-AND-EFFECT RELATION "UNTOWARD REACTION-MEDICINAL AGENTS' INTERACTION”

Full Text

В последние десятилетия в мире происходит осознание важности обеспечения безопасности лекарственной терапии. Осложнения фармакотерапии стали серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой. Согласно оценкам экспертов, нежелательные реакции (НР) занимают 4—6-е место среди причин смертности в развитых странах, а затраты, связанные с НР, исчисляются миллиардами долларов [1]. В настоящее время стало очевидным, что доклинические и клинические испытания новых препаратов не могут гарантировать их полную безопасность. Относительно редкие, но весьма опасные и даже фатальные осложнения медикаментозной терапии могут быть выявлены только при широком применении лекарственных средств (ЛС) в медицинской практике [2—7]. Клиническая практика показывает, что в последние годы регулярно появляются сообщения о случаях неблагоприятного взаимодействии между ЛС, описаны случаи возникающих при этом НР, в том числе серьезных и даже с летальным исходом [8]. Все более актуальной становится проблема безопасности больных, связанная с применением нерациональных комбинаций ЛС, которые могут сопровождаться взаимодействием ЛС, приводящим к снижению не только эффективности фармакотерапии, но и к ее безопасности [9—11]. Применение ЛС в потенциально опасных комбинациях является серьезной клинической проблемой. По данным разных авторов, от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными, и у 6—8% больных развиваются НР, вызванные взаимодействием назначенных ЛС [12—15]. Кроме того, с НР, возникающими при применении потенциально опасных комбинаций ЛС, связаны экономические затраты, необходимые для лечения больных. По данным некоторых исследований, они составляют половину затрат на терапию всех лекарственных осложнений [13, 15]. Полифармация (одновременное использование нескольких ЛС у одного пациента), по данным некоторых исследований, имеет место примерно у 56% пациентов в возрасте до 65 лет и у 73% пациентов старше 65 лет [16]. Согласно этим данным, прием двух лекарственных препаратов приводит к развитию клинически значимых НР, воз никающих в результате взаимодействия ЛС, у 6% пациентов. Назначение 5 препаратов (что давно уже не редкость в современной клинической практике) повышает частоту развития нежелательных лекарственных взаимодействий до 50% [17]. В связи с этим выявление и анализ осложнений лекарственной терапии, связанных с лекарственным взаимодействием, являются особенно актуальной и сложной задачей современного фармаконадзора. При анализе сообщений о НР весьма важным является определение степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (ПСС) «НР-взаимодействие ЛС» [18—25]. Широко используемая в фармаконадзоре шкала Наранжо не позволяет получить достоверные данные о СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС», поскольку она была рассчитана на оценку взаимосвязи одного ЛС с развитием НР [26—28]. В большей степени решению данной проблемы отвечает шкала Horn—Hansten, представленная в 2007 г. [29]. При определении СД ПСС взаимосвязи «НР—взаи-модействие ЛС» с помощью шкалы Horn—Hansten используются вопросники, ориентированные на получение конкретных ответов, которые оцениваются количественно в баллах. Определенное число баллов соответствует определенной степени достоверности. Определение степени достоверности причинно-следственной связи (СД ПСС) «НР—взаимодействие ЛС» является чрезвычайно важным этапом оценки сообщений о НР, которое в настоящее время проводится в национальных и региональных центрах по контролю безопасности лекарств во многих странах мира, а также в Центре ВОЗ. Сотрудникам фармаконадзора, а также практическим врачам, от которых зависит число и качество поступающих сообщений о подозреваемых НР, целесообразно иметь представление о том, каким образом и для чего необходимо определение СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС». Определение СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС» предполагает проведение дифференциального диагноза с целью получения доказательств того, что именно данная комбинация препаратов явилась причиной возникших у конкретного больного осложнений. В процессе оценки каждого поступающего сообщения нужно получить ответы на несколько ключевых вопросов: № 5, 2013 39 — могла ли подозреваемая комбинация ЛС вызвать данную НР? — вызвала ли подозреваемая комбинация ЛС эту НР? — является ли наблюдаемая НР характерной для данной комбинации ЛС и будет ли она возникать у конкретных больных? В определение СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС» весьма важными являются ответы и на другие вопросы: — принималась ли данная комбинация ЛС перед возникновением НР? — совпадает ли НР со временем приема комбинации ЛС? — возникла ли НР сразу после применения комбинации препаратов и было ли начало НР острым? — регрессировала ли НР после отмены одного из препаратов подозреваемой комбинации? — возобновилась ли НР при повторном назначении данной комбинации ЛС или одного из препаратов при условии непрерывного использования другого? — возникала ли подобная реакция на подозреваемую комбинацию ранее? — относится ли возникшая НР к числу известных реакций на взаимодействие препаратов в данной комбинации? В основе данного и других методов определения степени достоверности взаимосвязи «НР—взаимодействие ЛС» большую роль играет не только информация о временной связи «НР—взаимодействие ЛС», включая реакции на отмену и повторное назначение, но и информация: — о возможности объяснить появление НР с фармакологической точки зрения (концентрации препаратов в крови; предшествующие сведения о взаимодействии препаратов и др.); — возможности объяснить появление НР с точки зрения фармакодинамики и фармакокинетики, механизмов действия взаимодействующих препаратов; — присутствии характерных клинических и диагностических критериев; — исключении других возможных причин возникновения НР и влиянии заболеваний. Стандартизованные методы типа шкалы Horn— Hansten, широко применяемые в разных странах для оценки СД ПСС “НР-взаимодействие ЛС”, хорошо зарекомендовали себя, так как они обеспечивают унифицированный подход к анализу поступающих сообщений о подозреваемых НР, снижение вариабельности в суждениях. В практике отечественного фармаконадзора до сих пор не использовался данный методический подход для оценки взаимосвязи осложнений, связанных с взаимодействием ЛС. В связи с этим целью нашего исследования было оценить значимость стандартизованной оценки СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС» в процессе анализа сообщений из отечественной базы данных о НР. Шкала определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» была разработана путем модификации шкалы Horn-Hansten в соответствии с нашими запросами. Ниже приводится предлагаемая шкала определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС», а также результаты ее использования на конкретных примерах. Определение степени достоверности ПСС «НР—вза-имодействие ЛС» согласно этой шкале основывается на подсчете баллов, выставленных за ответы на ряд вопросов, необходимых для оценки возможного взаимодействия ЛС (табл. 1). В табл. 2 представлены степени достоверности ПСС «НР—взаимодействие ЛС» в зависимости от суммы полученных баллов. Очевидно, что применение шкалы определения СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС» для оценки предполагаемого взаимодействия ЛС требует знания фармакологических, фармакокинетических и фармакодинамических свойств как основного препарата, так и взаимодействующего с ним ЛС. Достоверная оценка СД ПСС требует рассмотрения всех свойств препаратов, а также факторов, влияющих на их всасывание, элиминацию, пути метаболизма; влияние на свойства препаратов и их обмен активных белков-переносчиков, возможного ингибирования или индукции ферментов, активности метаболитов, стандартных фармакокинетических параметров, зависимости концентрация—эффект, различных наследственных и приобретенных заболеваний. Ниже приведены результаты использования данной шкалы при анализе конкретных сообщений, поступивших в базу данных НР. Случай 1. У пациентки 73 лет на фоне применения варфарина (5 мг/сут), верапамила (дозировка неизвестна), эналаприла (дозировка неизвестна) и ацетилсалициловой кислоты (дозировка неизвестна) появились макрогематурия и обширная гематома ягодичной области и правого бедра. Пациентка получала эти препараты с целью проведения антигипертензивной и антикоагулянтной терапии. Данные проявления НР наблюдались через 5 дней от начала приема препаратов. Были отменены все препараты кроме эналаприла. НР разрешилась через 15 дней после отмены препаратов. Анализируя этот случай, следует обратить внимание на следующие моменты, которые могли привести к развитию данной НР. У пациентки не была учтена вероятность взаимодействия ацетилсалициловой кислоты с вар-фарином, в результате которого происходит значительное повышение риска развития кровотечений. Так, на фоне приема ацетилсалициловой кислоты одновременно с вар-фарином, происходит повышение концентрации свободной фракции последнего в плазме крови, что приводит к повышенному риску кровотечений. Кроме того, известно, что на фоне приема верапамила возрастает антиагрегант-ная активность ацетилсалициловой кислоты, в результате чего может усиливаться имеющееся кровотечение. Это также не было принято во внимание при назначении этих препаратов данной пациентке. В результате анализа данного сообщения с помощью шкалы определения СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС» степень достоверности отнесена к категории «вероятная». Обращает на себя внимание то, что результаты анализа в присланной карте-извещении отличаются от результатов, полученных с помощью шкалы определения СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС». По данным карты-извещения СД ПСС отнесена к категории «возможная», а сама НР к «непредвиденной». Между тем учет всех факторов, а также имеющихся к настоящему времени подтвержденных данных о возможных последствиях взаимодействия вышеперечисленных препаратов позволяет считать данный случай развития НР «предвиденным» и его можно было избежать. В связи с этим наблюдаемую НР следует отнести к категории «вероятная» или даже «определенная». Случай 2. У пациентки 58 лет на фоне применения диклофенака (150 мг/сут), кеторолака (30 мг/сут), суль-фасалазина, альфакальцидола развилась НР в виде язвы желудка и дуоденита. Данную терапию пациентка получала для лечения ревматоидного артрита. До начала развития НР кеторолак принимала в течении четырех дней, диклофенак — 17 дней. После появления НР препараты были отменены. Анализируя этот случай, следует обратить внимание, что у данной пациентки при назначении фармакотерапии не была учтена вероятность взаимодействия кеторолака с диклофенаком, в результате которого происходит значительное увеличение риска развития НПВП-гастропатий, язв ЖКТ, что приводит к высокому риску кишечных кровотечений. В связи с этим совместный прием этих препаратов противопоказан [30, 31]. 40 Российский медицинский журнал Таблица 1 Шкала определения степени достоверности причинно-следственной связи «НР—взаимодействие ЛС» Вопрос Варианты ответов Баллы 1. Есть ли достоверные данные о взаимодействии конкретных ЛС у людей? 2. Известно ли к настоящему времени, что основное ЛС* может изменять свои эффекты под действием взаимодействующего ЛС? 3. Известно ли к настоящему времени, что взаимодействующее ЛС** может вступать в реакции взаимодействия с основным ЛС? 4. Существует ли связь НР со временем одновременного приема препаратов 5. Происходит ли ослабление проявлений взаимодействия ЛС после отмены взаимодействующего ЛС, без каких-либо изменений в приеме основного ЛС? ( если не было отмены препарата, следует ответить «Нет данных») 6. Происходит ли возобновление НР при повторном назначении взаимодействующего ЛС на фоне использования основного ЛС? 7. Существуют ли обоснованные альтернативные объяснения развития НР?*** 8. Наблюдалось ли изменение концентрации основного ЛС в крови (или других жидкостях) соответственно предполагаемому взаимодействию? 9. Подтверждается ли лекарственное взаимодействие какими-либо объективными доказательствами воздействия на эффекты основного ЛС (кроме изменения концентрации из вопроса 8)? 10. Отмечалось ли увеличение/ уменьшение проявлений НР при взаимодействии ЛС после увеличения/снижения дозы взаимодействующего ЛС? 11. Отмечал ли пациент аналогичную реакцию на ту же или подобную комбинацию ЛС при любых прежних приемах? 12. Происходит ли возобновление НР при назначении плацебо на фоне использования основного ЛС (после отмены взаимодействующего ЛС)? Хорошо известная НР 2 Имеются отдельные сообщения о НР 1 Ничего не известно 0 Существует информация, свидетельствующая против связи «НР-взаимодействие ЛС» -1 Подтвержденные данные существуют 2 Имеются отдельные сообщения о подобных взаимодействиях 1 Неизвестно/ нет данных 0 Существует информация, свидетельствующая против данного взаимодействия -1 Подтвержденные данные существуют 2 Имеются отдельные сообщения о подобных взаимодействиях 1 Неизвестно/нет данных 0 Существует информация, свидетельствующая против данного взаимодействия -1 Присутствует 2 Присутствует, но нечетко выражена 1 Нет информации 0 Не присутствует -1 Ослабление НР 2 Ослабление НР (подозрение на развитие толерантности) 1 Нет данных/ невозможно оценить, так как НР необратима 0 Нет ослабления НР -1 Возобновление НР 3 Нет информации 0 Невозможно оценить, так как НР необратима 0 Нет возобновления НР -1 Имеются четкие -3 Имеются слабые -1 Нет информации 0 Нет альтернативных причин 1 Концентрация препарата в крови соответствует предполагаемому взаимодействию 1 Нет данных 0 Концентрация препарата в крови не соответствует предполагаемому взаимодействию -1 Выраженное изменение клинических эффектов 2 Слабое изменение клинических эффектов 1 Нет данных 0 Не наблюдается никаких изменений клинических эффектов -1 Присутствует зависимость доза—эффект 2 Присутствует зависимость доза—эффект, но нечетко выражена 1 Нет информации 0 Отсутствует зависимость доза—эффект -1 Аналогичная реакция отмечалась ранее 1 Нет информации 0 Аналогичная реакция не отмечалась ранее 0 Возобновление НР -3 Нет информации 0 Нет возобновления НР 2 Невозможно оценить, так как НР необратима 0 Примечание. * — основной препарат — ЛС, оказывающее основное действие, которое изменяется на фоне взаимодействия; ** — взаимодействующий препарат — ЛС, которое изменяет действие основного препарата ; *** — необходимо учитывать конкретную клиническую ситуацию и воздействие других факторов риска (возраст, неправильная дозировка ЛС и т. д.). Ответ «Нет альтернативных причин» предполагает, что полученная информация позволяет исключить другие причины развития НР. При недостаточности полученной информации следует ответить «Нет информации». № 5, 2013 41 Таблица 2 Степени достоверности ПСС "НР—взаимодействие ЛС" Степень достоверности ПСС «НР—взаимодействие ЛС» Сумма баллов Определенная > 18 Вероятная 10—17 Возможная 4—9 Сомнительная < 4 Степень достоверности, возникшей у данной больной НР, которую определяли по шкале определения СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС», была отнесена к категории «вероятная». Результаты анализа данных, представленных в карте-извещении, отличаются от результатов, полученных с помощью шкалы определения СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС». По данным карты-извещения СД ПСС нежелательной реакции отнесена к категории «возможная». Однако, учитывая имеющиеся к настоящему времени подтвержденные сведения о возможных последствиях взаимодействия вышеперечисленных препаратов, данный случай развития НР можно считать «предвиденным» и его можно было избежать. В связи с этим, наблюдаемую НР следует отнести к категории «вероятная». Случай 3. У пациента 64 лет на фоне приема амика-цина и цефриаксона развилась НР в виде мышечных судорог. Препараты были назначены для лечения обострения ХОБЛ. НР развилась через 4 дня совместного применения препаратов. Через 1 день после отмены амикацина на фоне продолжающегося приема цефтриаксона данная НР разрешилась. Обращает на себя внимание то, что не была учтена вероятность взаимодействия цефтриаксона с амикацином, в результате которого происходит значительное увеличение риска развития судорог скелетной мускулатуры. К настоящему времени установлено, что оба препарата могут вызывать мышечные судороги, поэтому совместный прием взаимно усиливает вероятность развития данной НР. В связи с этим степень достоверности связи НР с взаимодействием ЛС, определенная по шкале определения СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС», была отнесена к категории «вероятная». Учет всех факторов, а также имеющихся к настоящему времени данных о возможных последствиях взаимодействия вышеперечисленных препаратов позволяет считать этот случай развития НР «предвиденным» и его можно было избежать. Таким образом, использование шкалы определения СД ПСС «НР—взаимодействие ЛС» предполагает необходимость проведения анализа всех альтернативных факторов, которые могли бы непосредственно повлиять на появление НР. Отказ от оценки альтернативных причин развития осложнений может привести к неправильным выводам. Примером этому может служить ошибочность суждений, если при оценке взаимодействия варфарина и антибиотика не будет учтена возможность влияния инфекционных агентов или витамина К на метаболизм варфарина. Использование шкалы определения СД ПСС «НР— взаимодействие ЛС» с целью оценки степени достоверности взаимосвязи «НР—взаимодействие ЛС» можно считать целесообразным при анализе поступающих спонтанных сообщений о НР и проведении их экспертной оценки, так как эта шкала позволяет: — получить более достоверные данные о взаимодействии препаратов и выявлять эти взаимодействия. Так, в приведенных случаях было показано, что многие факторы, которые не учитывались при анализе, приводили к ошибочным выводам и самое главное, что возникшие НР были предвиденными, а значит, их можно было избежать; — использование шкалы способствует формированию современных и профессиональных навыков в экспертной оценке информации, которая требует высокого уровня квалификации специалиста, соответствующего современным требованиям; — использование данной шкалы может быть полезным в подготовке доказательных публикаций о случаях лекарственных взаимодействий, приводящих к осложнениям, а также при оценке уже опубликованных сообщений, особенно тех,

About the authors

A. S Kazakov

The research center of expertise of agents of medical application and medicinal agents

Email: a.kazakov15@gmail.com

References

Supplementary files